2016 Fiscal Year Research-status Report
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15K14385
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
折茂 彰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70275866)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ＣＡＦs / 癌微小環境 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / 乳癌 / 癌進展 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌塊中に多数存在する癌内線維芽細胞（Carcinoma-associated fibroblasts: CAFs）は活性化した筋線維芽細胞集団より形成され、多種多様なサイトカインや増殖因子を産生し、血管新生や炎症を促がし癌進展を促進することが知られている。それ故、CAFsは癌治療の標的として考慮されるが、具体的な標的分子を絞り込むことは容易ではない。
申請者は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤histone deacetylase (HDAC) inhibitorがCAFs を不活性化することを見出した。CAFs を不活性化することにより、多数の血管新生および炎症促進性のサイトカインや増殖因子の産生を抑制することより、癌微小環境を正常化し、CAFsの癌促進能を抑制することが予期される。
Ｈ２８年度の成果としては、HDAC inhibitor によるCAFs の不活性化機構として、TGF-beta signal の関与があげられる。未だ詳細は明らかにはなっていないが、HDAC inhibitor で処理されたCAFsにおいて、R-Smadのリン酸化が抑制される傾向が観察された。以上よりCAFsにおけるHDAC signal とTGF-beta signal間のクロストークの存在の可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
HDAC1 に対する複数のshRNAを作製し、CAFsに導入したところHDAC inhibitor と同様に、活性化線維芽細胞のマーカーであるa-SMAなどの因子の発現が低下した。以上の結果は、HDACの活性化とCAFsの活性化がリンクしていることを再度検証するものである。
しかしながら、この結果はclass 1に属する、他のHDACs（例えばHDAC2）がCAFsの活性化に寄与していないことを示唆するものではないと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
HDACとTGF-beta signaling のクロストークがどのようにCAFsの活性化に寄与するか分子レベルで調査する。そしてこれらのシグナルの抑制が、CAFsを不活性化し、その癌促進能を抑制するか否かを検討する。
HDAC inhibitorやHDAC1に対するshRNAが処理されたCAFsにおける、癌促進能をin vivo で検討する予定である。HDAC1-shRNAの癌抑制効果が顕著でない場合は、HDAC2を含むHDAC1以外のclass 1 HDACの抑制も試みる予定である。
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| Causes of Carryover |
HDAC抑制剤やshRNAを使用したin vitroの実験に予期していたより時間を有し、
予定していたマウスを使用するin vivoの実験が一部先送りになったため、
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
HDAC抑制剤やHDAC-shRNAで処理されたCAFsにおける、癌促進能の変化をマウスを使用したin vivoの実験で検証する。
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[Journal Article] Complement inhibitor CSMD1 acts as tumor suppressor in human breast cancer.2016
Author(s)
Escudero-Esparza A., Bartoschek M., Gialeli C., Okroj M., Owen S., Jirström K., Orimo A., Jiang WG., Pietras K., Blom AM.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 7,
Pages: 76920-76933
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cartilage oligomeric matrix protein contributes to the development and metastasis of breast cancer.2016
Author(s)
2.Englund E, Bartoschek M, Reitsma B, Jacobsson L, Escudero-Esparza A, Orimo A, Leandersson K, Hagerling C, Aspberg A, Storm P, Okroj M, Mulder H, Jirström K, Pietras K, Blom AM.
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Journal Title
Oncogene.
Volume: １１
Pages: 5585-5596
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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