Development of a novel therapy normalizing tumor-associated stroma

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K14385
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 折茂 彰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70275866)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ＣＡＦｓ / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / 乳癌

Outline of Annual Research Achievements

癌塊中に多数存在する癌内線維芽細胞（Carcinoma-associated fibroblasts: CAFs）は活性化した筋線維芽細胞集団より形成され、多種多様なサイトカインや増殖因子を産生し、血管新生や炎症を促がし癌進展を促進することが知られている。それ故、CAFsは癌治療の標的として考慮されるが、具体的な標的分子は知られていない。本研究ではヒストン脱アセチル化酵素阻害剤HDAC inhibitorがCAFsを不活性化することにより、多数の血管新生および炎症促進性のサイトカインや増殖因子の産生を抑制し、結果として癌微小環境を正常化し癌進展を抑制する可能性を検証した。
１）HDAC inhibitor によるCAFs の不活性化の分子機構を解明した。HDCA inhibitor の添加によりa-SMA, TGFb1, SDF-1などの活性化線維芽細胞のマーカーの発現が低下した。
２）次にHDACが不活性化されたCAFsの癌増殖・悪性化能抑制の分子機構を調査した。
HDAC1-shRNAおよびHDAC 抑制剤のTSA処理により、SDF-1やTGF-bのオートクラインシグナルが抑制された。3)次に、 CAFsを標的にした癌微小環境の正常化および癌進展抑制を動物モデルにて検証するために、CAFsにおけるshRNAによるHDAC1蛋白の発現抑制は、乳癌細胞と免疫不全マウスに共移植された場合、乳癌細胞の増殖を抑制した。
以上の結果より、CAFsにおけるHDACの抑制がCAFsの活性化や癌促進能を抑制することが分かった。しかしながら、この作用が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤によるglobalなヒストンの抑制によるヒストンのアセチル化の亢進に依存するのかあるいは、転写因子などのnon-ヒストン蛋白のアセチル化に依存するのか検討する必要がある。

Research Products

• [Journal Article] Microenvironmental control of breast cancer subtype elicited by paracrine platelet derived growth factor-CC signaling (2018)
  • Author(s): Pernilla Roswall, Matteo Bocci, Michael Bartoschek, Hong Li, Glen Kristiansen, Sara Jansson, Sophie Lehn, Jonas Sjölund, Steven Reid, Christer Larsson, Pontus Eriksson, Charlotte Anderberg, Eliane Cortez, Lao H Saal, Akira Orimo, et al,
  • Journal Title: Nat. Med. Volume: 12 Pages: 463-473
  • DOI: 10.1038/nm.4494
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The impact of stromal Hic-5 on the tumorigenesis of colorectal cancer through lysyl oxidase induction and stromal remodeling. (2018)
  • Author(s): Tomokatsu Omoto, Joo-ri Kim-Kaneyama, Xiao-Feng Lei, Akira Orimo et al.,
  • Journal Title: Oncogene Volume: 15 Pages: 1205-1219
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0033-y
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 癌内線維芽細胞と癌悪性化 (2018)
  • Author(s): 折茂彰
  • Organizer: 第836回千葉県がんセンター研究所集談会
  • Invited
• [Presentation] 癌内線維芽細胞の癌悪性化機構の解明および治療標的としての展望 (2018)
  • Author(s): 折茂彰
  • Organizer: 公益財団法人微生物化学研究会セミナー
  • Invited
• [Presentation] Carcinoma-associated fibroblasts upregulate endoglin expression to mediate their activated myofibroblastic traits. (2017)
  • Author(s): Shoki Okubo, Yoshihiro Mezawa, Yasuhiko Ito, Sumio Watanabe, Okio Hino, and Akira Orimo
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Carcinoma-associated fibroblasts attenuate CD26/dipeptidyl peptidase-4 expression via activation of the TGF-β-Smad2/3 pathway. (2017)
  • Author(s): Yoshihiro Mezawa, Chikao Morimoto, Okio Hino, and Akira Orimo
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Carcinoma-associated fibroblasts promote metastatic seeding of the highly epithelial human breast carcinoma cell cluster with a quasi-mesenchymal trait. (2017)
  • Author(s): Yasuhiko Ito, Yuko Matsumura, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Nadila Wali, Yasuhiko Terao, Satoru Takeda, Ko Okumura, Kazuyoshi Takeda, Okio Hino, Akira Orimo
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] CAFs boost mammary cancer invasion and metastasis via formation of the epithelial and mesenchymal tumor cell cluster. (2017)
  • Author(s): Akira Orimo, Yasuhiko Ito, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Nadila Wali1, Okio Hino, Kazuyoshi Takeda, Michiaki Hamada, Yuko Matsumura
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Remarks] がん転移を促進するがん間質のしくみを探る
  • URL: http://ganshien.umin.jp/research/main/orimo/index.html