Development of a novel molecular target drug for cancer therapy.

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K14407
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 野島 博 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (30156195)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: Cyclin G1 / PP2A B subunit / ペプチド / 分子標的薬剤 / DNA二重鎖切断 / がん遺伝子治療 / p53-S46 / アポトーシス

Outline of Annual Research Achievements

DU145 (前立腺癌細胞) とSAS (舌癌細胞)および正常線維芽細胞（KD）を使用以下の研究成果を得た。(1) KD 細胞ではELAS1 はアポトーシス誘導を示さなかった。この結果はELAS1 が癌細胞に対してのみアポトーシス誘導を起こす安全性の高いペプチド薬剤として有用であることを示唆する。(2) Myc-ELAS1 を発現したDU145 細胞 (DU145-ELAS1) はMyc-vector を発現した細胞 (DU145-vector) に比べ、γ 線やCPTによるDSB 刺激によってアポトーシスを引き起こしていたのに対し、Myc-ELAS1 が発現しているSAS (SAS-ELAS1) 細胞はアポトーシスを引き起こさなかった。この理由はSAS 細胞は変異型TP53 のみを有しているためである。しかし、外部からMyc-p53 プラスミドを導入した結果、γ 線照射 (10 Gy) 後にアポトーシスが誘導されたことから、ELAS1 は変異した TP53 を保有する癌患者に対しても有効であることが示唆された。(3) 約100万個のSAS-ELAS1 またはSAS-vec 細胞をヌードマウスの舌に移植すると、SAS-ELAS1 を移植したマウスはSAS-vec を移植したマウスよりも長く生存したことはELAS1 がマウス個体においても有効であり臨床応用における有効性を強く示唆する。(4) IRES1 システムを介して Myc-ELAS1 とFlag-p53 の両方を発現するアデノウイルスを作製し、SAS 細胞に感染させてCamptothecin によりDNA二重鎖切断を誘起すると、ウイルス感染した細胞では感染していない細胞に比べて多くの細胞が死んでいた。この結果はELAS1の臨床応用において オンコリティックウイルスを用いた癌遺伝子治療が有効であることを示唆する。

Research Products

• [Journal Article] LATS2 Positively Regulates Polycomb Repressive Complex 2. (2016)
  • Author(s): Torigata K, Daisuke O, Mukai S, Hatanaka A, Ohka F, Motooka D, Nakamura S, Ohkawa Y, Yabuta N, Kondo Y, Nojima H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 19 Pages: e0158562
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158562
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] AJUBA LIM Proteins Limit Hippo Activity in Proliferating Cells by Sequestering the Hippo Core Kinase Complex in the Cytosol. (2016)
  • Author(s): Jagannathan R, Schimizzi GV, Zhang K, Loza AJ, Yabuta N, Nojima H, Longmore GD.
  • Journal Title: Molecular Cell Biology Volume: 36 Pages: 2526-2542
  • DOI: 10.1128/MCB.00136-16.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Large tumor suppressors 1 and 2 regulate Aurora-B through phosphorylation of INCENP to ensure completion of cytokinesis. (2016)
  • Author(s): Yabuta N, Yoshida K, Mukai S, Kato Y, Torigata K, Nojima H.
  • Journal Title: Heliyon Volume: 2 Pages: e00131
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2016.e00131.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comprehensive phenotypic analysis of knockout mice deficient in cyclin G1 and cyclin G2. (2016)
  • Author(s): Ohno S, Ikeda JI, Naito Y, Okuzaki D, Sasakura T, Fukushima K, Nishikawa Y, Ota K, Kato Y, Wang M, Torigata K, Kasama T, Uchihashi T, Miura D, Yabuta N, Morii E, Nojima H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 39091
  • DOI: 10.1038/srep39091. PMID: 27982046
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] GAK is phosphorylated by c-Src and translocated from the centrosome to chromatin at the end of telophase. (2016)
  • Author(s): Fukushima K, Wang M, Naito Y, Uchihashi T, Kato Y, Mukai S, Yabuta N, Nojima H.
  • Journal Title: Cell Cycle Volume: 16 Pages: 415-427
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1241916.
  • Acknowledgement Compliant
• [Presentation] GAKがリン酸化した TAp63はLCE1C 遺伝子を特異的に転写誘導する。 (2016)
  • Author(s): 太田知絵、篠倉悠久、奥崎大介、福島孝士朗、向井智美、藪田紀一、野島 博
  • Organizer: 第３９回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] G1/SライセンシングにおけるGAKによるpRbのリン酸化の分子制御機構 (2016)
  • Author(s): 加藤依香、福島孝士朗、松浦克磨、藪田紀一, 野島博,
  • Organizer: 第３９回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] ELAS1 peptide caused apoptosis in both adenocarcinoma and squamous cell carcinoma (2016)
  • Author(s): Kaori Ota, Toshihiro Uchihashi, Yusuke Yabuno, Mikihiko Kogo, Norikazu Yabuta and Hiroshi Nojima
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Remarks] 大阪大学微生物病研究所・分子遺伝研究分野ホームページ
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/molgenet/