2016 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of factors regulating the capacity for both self-renewal and pluripotent differentiation of cancer stem cells and application to cancer treatment.
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15K14409
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
杉本 芳一 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (10179161)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 分子標的治療 / がん幹細胞 / ABCG2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、SP(+)細胞を含まないヒト結腸がん細胞HCT116にSLUG遺伝子、SNAIL遺伝子を導入して上皮間葉転換（EMT）を誘導すると、SP(+)細胞が出現することを見出した。cDNAマイクロアレイを用いて各細胞株のmRNA発現を検討したところ、10%以上のSP(+)細胞を含む116/slug-25細胞では、遺伝子発現がHCT116細胞と大きく異なっていたが、116/slug-25細胞由来のSP(+)細胞とSP(-)細胞の遺伝子発現の違いは非常に小さかった。その中で、SP(+)細胞ではABCG2の発現が亢進していた。また、SP(+)細胞ではヒストンアセチル基転移酵素HAT1の関連遺伝子の発現が上昇傾向にあり、ヒストンメチル基転移酵素EZH2の関連遺伝子の発現が低下傾向にあった。116/slug-25細胞をヒストンのアセチル化/メチル化に関連する種々の酵素の阻害薬で処理したところ、garcinol、scriptaid、UNC 1999処理により、SP(+)細胞は著明に減少した。以上より、SP(+)細胞の形質にエピジェネティックな発現制御の関与が示唆された。116/slug-25細胞より分取したSP(-)細胞にshRNAライブラリーを導入し、SP(+)細胞分画に移行した細胞を分取して、導入されたshRNAクローンを次世代シークエンサーにより解析した。その結果、遺伝子ノックダウンによりエピジェネティックな発現を制御する候補遺伝子を得た。またがん幹細胞に特徴的な分子であるABCB5の研究を行い、ABCB5が細胞内グルタチオン量を増大させて細胞を酸化ストレスより防御していることを明らかにした。この機構は、がん幹細胞の恒常性を維持するのに重要と考えられる。
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[Journal Article] APC mutations as a potential biomarker for sensitivity to tankyrase inhibitors in colorectal cancer.2017
Author(s)
Tanaka N, Mashima T, Mizutani A, Sato A, Aoyama A, Gong B, Yoshida H, Muramatsu Y, Nakata K, Matsuura M, Katayama R, Nagayama S, Fujita N, Sugimoto Y, Seimiya H.
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Journal Title
Mol Cancer Ther
Volume: 16
Pages: 752-762
DOI
Peer Reviewed
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