Polymorph control of pharmaceutical compounds

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K14942
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 吉村 政志 大阪大学, レーザーエネルギー学研究センター, 教授 (60314382)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 晋 八戸工業大学, 大学院工学研究科, 准教授 (30337125)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 薬剤有機分子 / クラスター溶解制御 / 準安定形選択晶出 / ソノクリスタリゼーション / レーザー誘起核発生

Outline of Annual Research Achievements

本研究は解熱鎮痛薬アセトアミノフェンをモデル材料として、経時安定性に優れた準安定形Ⅱ形の晶出技術の開発を目的としている。昨年より試みている低過飽和溶液内での高品質な準安定形結晶成長技術の開発を進めた他、イブプロフェンやアスピリン等、他の医薬候補化合物の準安定形結晶化にも取り組んだ。

１．超音波印加で得たアセトアミノフェンⅡ形微結晶を含む少量の飽和溶液を作製し、別途用意した低過飽和溶液に微結晶を滴下（シーディング）し、徐冷法を使って準安定形の結晶化を行った。滴下結晶サイズを小さくし、さらに滴下後の低過飽和溶液に超音波を印加することで、平均サイズ0.4mm（c軸長さ）で大きさの揃った高品質Ⅱ形結晶を得ることに成功した。さらに、成長中の容器に加減速容器回転攪拌（ACRT: Accelerated Crucible Rotation Technique）を導入し、溶液量の制限を受けることなく高品質結晶が作製できることを実証した。
２．三水和物飽和溶液から溶液媒介相転移を使ってⅡ形結晶を作製する新手法については、成長駆動力が小さくなる低温条件（三水和物とⅡ形結晶の溶解度差が小さい）に加え、上記と同様にシーディング結晶の微結晶化を導入することで、結晶の大きさが揃い、結晶欠陥の少ないⅡ形結晶が得られることを明らかにした。加速劣化試験においても、前年度までの結晶に比べ、経時安定性が大幅に改善していることが確認できた。
３．アセトアミノフェンに加え、イブプロフェン融液からの準安定形Ⅱ形結晶、アセトニトリル溶液からのアスピリン結晶の準安定形Ⅱ形結晶の晶出にも成功した。一方、それぞれ安定形への転移も確認されており、アセトアミノフェンの先行研究で培った完全選択晶出条件、低速成長条件を確立することで、経時安定性に優れた高品質結晶実現につながると期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Crystallization of acetaminophen form II by plastic-ball-assisted ultrasonic irradiation (2017)
  • Author(s): Yo. Mori, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Y. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, M. Yoshimura, and Yu. Mori
  • Journal Title: Applied Physics Express Volume: Vol.10, No.2 Pages: 025501-1-4
  • DOI: https://doi.org/10.7567/APEX.10.025501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Matastable crystal growth of acetaminophen using solution-mediated phase transformation (2016)
  • Author(s): Yo. Mori, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Y. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, M. Yoshimura, and Yu. Mori
  • Journal Title: Applied Physics Express Volume: Vol.10, No.1 Pages: 015501-1-4
  • DOI: https://doi.org/10.7567/APEX.10.015501
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 溶液媒介相転移による医薬化合物アセトアミノフェンの準安定形成長（Ⅱ） (2017)
  • Author(s): 藤本吏輝, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 杉山成, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第64回応用物理学会春季学術講演会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 神奈川
  • Year and Date: 2017-03-14
• [Presentation] Metastable crystal growth of acetaminophen using solvent-mediated phase transformation (2016)
  • Author(s): R. Fujimoto, Yo. Mori, Y. Takahashi, M. Maruyama, H. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, and Yu. Mori
  • Organizer: The 5th China-Japan Symposium on Crystal Growth and Crystal Technology
  • Place of Presentation: Fuzhou, China
  • Year and Date: 2016-11-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metastable crystal growth of acetaminophen in low supersaturated solution (2016)
  • Author(s): K. Nii, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, and Yu. Mori
  • Organizer: The 5th China-Japan Symposium on Crystal Growth and Crystal Technology
  • Place of Presentation: Fuzhou, China
  • Year and Date: 2016-11-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 超音波結晶化法におけるアセトアミノフェンΙΙ形結晶の経時安定性向上 (2016)
  • Author(s): 藤原慎, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 杉山成, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第77回応用物理学会秋季学術講演会
  • Place of Presentation: 朱鷲メッセ, 新潟
  • Year and Date: 2016-09-14
• [Presentation] 溶媒媒介相転移による医薬化合物アセトアミノフェンの準安定形成長 (2016)
  • Author(s): 藤本吏輝, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 杉山成, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第77回応用物理学会秋季学術講演会
  • Place of Presentation: 朱鷲メッセ, 新潟
  • Year and Date: 2016-09-14
• [Presentation] 徐冷法を用いた医薬化合物アセトアミノフェンの準安定形成長 (2016)
  • Author(s): 仁井滉允, 森陽一郎, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 杉山成, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第77回応用物理学会秋季学術講演会
  • Place of Presentation: 朱鷲メッセ, 新潟
  • Year and Date: 2016-09-14
• [Presentation] Growth of acetaminophen form Ⅱ by using solven-mediated phase transformation (2016)
  • Author(s): Yo. Mori, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, and Yu. Mori
  • Organizer: The 18th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-18)
  • Place of Presentation: Nagoya, Aichi
  • Year and Date: 2016-08-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Temporal stability improvement of the metastable phase of acetaminophen using low supersaturated solution growth (2016)
  • Author(s): K. Nii, M. Maruyama, Y. Takahashi, H. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, S. Sugiyama, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, and Y. Mori
  • Organizer: The 18th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-18)
  • Place of Presentation: Nagoya, Aichi
  • Year and Date: 2016-08-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 溶媒媒介相転移を用いたアセトアミノフェンⅡ形の結晶化 (2016)
  • Author(s): 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 日本薬剤学会第31年会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場, 岐阜
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] 低過飽和育成によるアセトアミノフェンⅡ形結晶の経時安定性向上 (2016)
  • Author(s): 仁井滉允, 森陽一郎, 高橋義典, 丸山美帆子, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 日本薬剤学会第31年会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場, 岐阜
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] 超音波結晶化法におけるアセトアミノフェンⅡ形結晶の経時安定性向上 (2016)
  • Author(s): 藤原慎, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 日本薬剤学会第31年会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場, 岐阜
  • Year and Date: 2016-05-19