2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of neural GABA transporter function by developing novel subtype-selective inhibitors
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15K14960
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
南 雅文 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (20243040)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 脳・神経 / 薬理学 / 有機化学 / トランスポーター / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
GABAトランスポーター（GAT）の阻害薬に関しては、神経型であるGAT-1に選択的な阻害薬は多く報告されている一方、グリア細胞に発現が多いGAT-2、GAT-3、BGT-1に選択的な阻害薬の報告は少なく、既存の阻害薬については必ずしも選択性が高くない。これまでの研究により、GABAの立体配座制御を行った化合物をリード化合物として、BGT-1に高い選択性を有する化合物Bを創製してきた。平成27年度の研究により本化合物がGABAの受容体のうち、GABAB受容体には親和性を有しないが、GABAA受容体に結合しアゴニストとして作用することを明らかにした。一方、尾懸垂試験法を用いた行動薬理学的解析により、化合物Bの側脳室内投与は抗うつ作用を示すが、GABAA受容体アゴニストであるムシモールは、結合親和性から計算された活性等価用量を側脳室内投与しても抗うつ作用を示さないことが明らかとなった。この結果は、化合物Bの抗うつ作用には少なくともBGT-1が関与していることを示唆している。しかしながら、本研究結果のみではGABAA受容体の関与を排除することはできない。そこで、本年度の研究では、BGT-1に選択的に作用しGABAA受容体には作用しない化合物の創製を目指して新たな化合物の合成を行った。得られた４種類の化合物について、CHO細胞にヒト型GAT-1、GAT-2、GAT-3、BGT-1を発現させたアッセイ系を用いてGABA輸送活性に対する阻害効果を検討したが、いずれの化合物もすべてのトランスポーターにおいてGABA輸送活性を阻害しなかった。
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Research Products
(2 results)
