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2016 Fiscal Year Annual Research Report

The new strategy for the development of the inhibitor of reverse transcriptase

Research Project

Project/Area Number 15K14975
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

永次 史  東北大学, 多元物質科学研究所, 教授 (90208025)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywords逆転写阻害核酸系薬剤 / 薬剤耐性機構 / HIV治療薬 / ヌクレオチド除去反応 / 架橋反応
Outline of Annual Research Achievements

核酸誘導体は抗がん剤、抗ウイルス薬など様々な薬剤として臨床応用されている。中でも抗HIV治療薬さらにはB型肝炎の治療薬として多くの核酸誘導体が服用されている。HIV及びB型肝炎の治療薬は長期投与が必要となるため、これらの核酸誘導体が効かない薬剤耐性ウイルスの出現が問題となる。これらの治療薬開発には薬剤耐性の克服が必要とされるが、現在のところ薬剤耐性機構に抵抗性を持たせる合理的な創薬指針はまだない。本研究では、薬剤耐性を持つ逆転写阻害核酸薬の開発に向けた新たな戦略の開発を目指した。具体的にはウイルスRNA鋳型鎖とプライマーDNA鎖間に不可逆的な共有結合を形成する核酸誘導体を用いた、耐性機構を克服した新規逆転写酵素阻害を提案した。すなわちウイルスRNA鋳型鎖とプライマーDNA鎖間に共有結合が形成された後、薬剤耐性機構であるヌクレオチド除去反応が進行しても、従来の核酸誘導体とは異なり、ウイルスRNA鋳型鎖上に修飾塩基が残り逆転写反応が完全に停止することを期待した。本年度は架橋反応2本鎖DNAを用いたデコイ様機能を利用したHIV-1 逆転写酵素の阻害について検討した。その結果、架橋反応2本鎖DNAはHIV-1 逆転写酵素を捕捉する、すなわちデコイ様機能によりHIV-1 逆転写酵素を阻害できることがわかった。現在までに、このような考え方に基づくHIV-1 逆転写酵素阻害法は報告例がなく、非常に新しい方法論であると考えている。さらにまったく新しい化合物として、核酸結合蛋白に対して、アルキル化する新規架橋反応剤についても検討をおこなった。その結果、モデル蛋白質を用いた検討において、効率来なアルキル化反応が進行することを明らかにした。

  • Research Products

    (32 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results) Presentation (27 results) (of which Int'l Joint Research: 14 results,  Invited: 6 results)

  • [Int'l Joint Research] Department of Chemistry/University of California(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Department of Chemistry/University of California
  • [Journal Article] Synthesis and properties of Cross-linkable DNA duplex using 4-Amino-2-Oxo-6-vinyl-1,3,5-Triazine2017

    • Author(s)
      Yamada,K.; Ishiyama,S.; Onizuka,K.; Nagatsugi,F.
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 73 Pages: 1424-1435

    • DOI

      10.1016/j.tet.2017.01.043

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of native-like crosslinked duplex RNA and study of its properties2017

    • Author(s)
      Onizuka,K.; Hazemi, M.E., Justin M. Thomas, J.M.; Monteleone, L.R., Ken Yamada, K.; Imoto, S.; Beal,P.A.; Nagatsugi, F.
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 25 Pages: 2191-2199

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2017.02.034

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Pseudorotaxane formation via the slippage process with chemically-cyclized oligonucleotides2017

    • Author(s)
      Onizuka, K.; Chikuni, T; Amemiya, T.; Miyashita, T.; Onizuka, K.; Abe, H.; Nagatsugi, F
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research

      Volume: 45 Pages: in press

    • DOI

      10.1093/nar/gkx265

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of peptide nucleic acids (PNA) with a crosslinking agent to RNA and effective inhibition of dicer2016

    • Author(s)
      Akisawa, T.; Yamada, K.; Nagatsugi, F.
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 26 Pages: 5902-5906

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2016.11.002

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 核酸高次構造をアルキル化する中分子の開発2017

    • Author(s)
      永次 史
    • Organizer
      日本薬学会第137年会(仙台)
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-27
    • Invited
  • [Presentation] 環状化核酸を用いたスリッピングによる擬ロタキサン構造形成のメカニズム研究2017

    • Author(s)
      鬼塚和光、千国友子、宮下卓也、永次 史
    • Organizer
      日本薬学会第137年会(仙台)
    • Place of Presentation
      東北大学川内キャンパス(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-27
  • [Presentation] 脱塩基部位を持つ2本鎖DNAを標的とした効率的アルキル化プローブの開発2017

    • Author(s)
      丹野 宏亮・山田 研・佐々木 欣宏・佐藤 憲大・鬼塚 和光・永次 史
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-14 – 2017-03-19
  • [Presentation] Mechanistic study of pseudorotaxane formation via the slipping process targeting on nucleic acids2017

    • Author(s)
      ONIZUKA, Kazumitsu; CHIKUNI, Tomoko; MIYASHITA, Takuya; NAGATSUGI, Fumi
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-14 – 2017-03-19
  • [Presentation] Investigation of linker structures to functionalize pseudorotaxane-forming oligo nucleic acid2017

    • Author(s)
      TAGUCHI, Akifumi; ONIDUKA, Kazumitu; MIYASHITA, Takuya; NAGATSUGI, Fumi
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-14 – 2017-03-19
  • [Presentation] Selective G-quadruplex alkylation by vinyl triazine derivatives2017

    • Author(s)
      HAZEMI, Madoka Eurika; USAMI, Akira; KOBAYASHI, Tomohito; SATO, Norihiro; ONIZUKA, Kazumitsu; NAGATSUGI, Fumi
    • Organizer
      日本化学会第97春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2017-03-14 – 2017-03-19
  • [Presentation] Development of the Chemical Tools for the Alkylation to Nucleic Acid Binding Protein2017

    • Author(s)
      F. Nagatsugi, K. Odaira, K. Yamada
    • Organizer
      Asian Chemical Biology Initiative (ACBI) 2017
    • Place of Presentation
      Ho-chi-minh, Vietnam
    • Year and Date
      2017-01-20 – 2017-01-23
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 脱塩基部位を持つ2本鎖DNA選択的アルキル化プローブの開発2016

    • Author(s)
      丹野宏亮、山田 研、佐々木欣宏、佐藤憲大、永次 史
    • Organizer
      第16回多元物質科学研究所研究発表会
    • Place of Presentation
      東北大学片平キャンパス・さくらホール(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2016-12-07 – 2016-12-07
  • [Presentation] Development of the Chemical Tools for the Alkylation to Nucleic Acid Binding Protein2016

    • Author(s)
      F. Nagatsugi, K. Odaira, K. Yamada
    • Organizer
      The Fourth Asian Chemical Biology Conference (ACBC2016)
    • Place of Presentation
      85 Sky Tower Hotel, Kaohsiung, TAIWAN
    • Year and Date
      2016-11-28 – 2016-12-01
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synthesis of Middle Molecular Probes for the Selective Chemical Modification to Higher-Order Structures in RNA2016

    • Author(s)
      A. Usami, T. Kobayashi, M. E. Hazemi, N. Sato, K. Onizuka, F. Nagatsugi
    • Organizer
      ISONIS 10
    • Place of Presentation
      Hyogo, Awajishima-shi,  yumebtai international conference center
    • Year and Date
      2016-11-18 – 2016-11-19
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 翻訳制御を指向した擬ロタキサン形成オリゴ核酸の開発2016

    • Author(s)
      鬼塚 和光、宮下 卓也、永次 史
    • Organizer
      第2回日本核酸医薬学会年会
    • Place of Presentation
      東京理科大学葛飾キャンパス図書館大ホール(東京都葛飾区)
    • Year and Date
      2016-11-15 – 2016-11-17
  • [Presentation] Structural optimization of pseudorotaxane-forming oligoDNA targeting on nucleic acids2016

    • Author(s)
      K. Onizuka, Miyashita, T., F. Nagatsugi
    • Organizer
      The 43th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
    • Place of Presentation
      Kumamoto univ., Kuamamoto, Japan
    • Year and Date
      2016-09-27 – 2016-09-29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis of natural-like cross-linked duplex RNA and its properties2016

    • Author(s)
      M.E. Hazemi, K. Onizuka, K. Yamada, F. Nagatsugi
    • Organizer
      The 43th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
    • Place of Presentation
      Kumamoto univ., Kumamoto, Japan
    • Year and Date
      2016-09-27 – 2016-09-29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Preparation of “Cross-Linkable duplex” using the Oligonucleotide Containing 4-amino-2-oxo-6-vinyl-1,3,5-triazine2016

    • Author(s)
      F. Nagatsugi, K. Odaira, K. Yamada
    • Organizer
      The First A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
    • Place of Presentation
      Hotel LEOPALACE Hakata, Fukuoka Japan
    • Year and Date
      2016-09-22 – 2016-09-24
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 標的核酸に対して自発的に擬ロタキサン構造を形成する人工核酸の開発2016

    • Author(s)
      鬼塚 和光、宮下 卓也、永次 史
    • Organizer
      第10回バイオ関連化学シンポジウム
    • Place of Presentation
      石川県立音楽堂もてなしドーム(石川県金沢市)
    • Year and Date
      2016-09-07 – 2016-09-09
  • [Presentation] U-Uミスマッチ構造選択的な化学修飾を目指した中分しプローブの開発2016

    • Author(s)
      宇佐美 彬、小林 倫仁、Hazemi Eurika Madoka、鬼塚 和光、永次 史
    • Organizer
      第10回バイオ関連化学シンポジウム
    • Place of Presentation
      石川県立音楽堂もてなしドーム(石川県金沢市)
    • Year and Date
      2016-09-07 – 2016-09-09
  • [Presentation] Development of Middle Molecular Probes for the Selective Chemical Modification to Higher-Order Structures in RNA2016

    • Author(s)
      A. Usami, T. Kobayashi, M. E. Hazemi, N. Sato, K. Onizuka, F. Nagatsugi
    • Organizer
      Tohoku University Campus Asia Program Summer School 2016
    • Place of Presentation
      Tohoku Univ. Sendai, Japan
    • Year and Date
      2016-08-17 – 2016-08-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Deveropment of psedorotaxane-forming oligonucleotides aiming at translational regulation2016

    • Author(s)
      T. Miyashita, K. Onizuka, F. Nagatsugi
    • Organizer
      Tohoku University Campus Asia Program Summer School 2016
    • Place of Presentation
      Tohoku Univ. Sendai, Japan
    • Year and Date
      2016-08-17 – 2016-08-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis of a new cross-linkable nucleic acid derivative targeting nucleic acid binding proteins2016

    • Author(s)
      K. Odaira, S. Ishiyama, K. Yamada, F. Nagatsugi
    • Organizer
      Tohoku University Campus Asia Program Summer School 2016
    • Place of Presentation
      Tohoku Univ. Sendai, Japan
    • Year and Date
      2016-08-17 – 2016-08-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis of Natural-like Cross-linked duplex RNA for Biochemical Studies2016

    • Author(s)
      M. H. Eurika, K. Onizuka, K. Yamada, F. Nagatsugi
    • Organizer
      Tohoku University Campus Asia Program Summer School 2016
    • Place of Presentation
      Tohoku Univ. Sendai, Japan
    • Year and Date
      2016-08-17 – 2016-08-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis of the middle-size molecules for alkylation to highly ordered structures of nucleic acids2016

    • Author(s)
      N. Sato, Y. Sasaki, G.Tsuji, A.Usami, K. Onizuka, K.Yamada and F. Nagatsugi
    • Organizer
      XXII Round Table on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids Chemical Biology of Nucleic Acids
    • Place of Presentation
      Paris, France
    • Year and Date
      2016-07-16 – 2016-07-22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis of a New Cross-Linkable Oligonucleotides having 4-Amino-6-Oxo-2-Vinyl-Triazine2016

    • Author(s)
      K. Yamada, K. Odaira, S. Ishiyama, F. Nagatsugi
    • Organizer
      XXII Round Table on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids Chemical Biology of Nucleic Acids
    • Place of Presentation
      Paris, France
    • Year and Date
      2016-07-16 – 2016-07-22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of the Middle-size Molecules for Alkylation to Highly Ordered Structures of Nucleic Acids2016

    • Author(s)
      F. Nagatsugi
    • Organizer
      The 2nd International Symposium on Middle Molecular Strategy
    • Place of Presentation
      Senri Life Science Center, Osaka, Japan
    • Year and Date
      2016-07-02 – 2016-07-02
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 核酸結合性タンパク質を標的とした新規架橋反応性塩基の合成と評価2016

    • Author(s)
      小平 健太、石山 翔午、山田 研、永次 史
    • Organizer
      第27回万有シンポジウム
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2016-06-25 – 2016-06-25
  • [Presentation] 核酸結合性蛋白質との架橋反応を目指したビニルトリアジン誘導体の開発2016

    • Author(s)
      山田 研、小平 健太、石山 翔午、鬼塚和光、永次 史
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府京都市)
    • Year and Date
      2016-06-10 – 2016-06-12
  • [Presentation] DNA/RNAを標的とした擬ロタキサン形成オリゴDNAの構造最適化2016

    • Author(s)
      宮下 卓也、鬼塚 和光、永次 史
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府京都市)
    • Year and Date
      2016-06-10 – 2016-06-12
  • [Presentation] Selective Reactions to Nucleic Acids with Higher Ordered Structure2016

    • Author(s)
      F. Nagatsugi, N. Sato, Kobayashi, Y. Sasaki, K.Onizuka, K. Yamada
    • Organizer
      12 th International, Symposium on Organic Reactions
    • Place of Presentation
      Kyoto Terrsa, Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2016-04-21 – 2016-04-23
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2018-01-16   Modified: 2022-02-16  

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