2015 Fiscal Year Research-status Report
遺伝性疾患の治療を目指した脱メチル化/アセチル化酵素モジュレータの創製
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15K14982
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
鈴木 孝禎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90372838)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | メチル化 / 酵素 / 阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
βグロビン異常症、嚢胞腎、コルネリアデランゲ症候群などの遺伝性疾患は、染色体や遺伝子の変異によって起こる病気であることから、不治の難病と考えられてきた。しかしながら、最近の研究により、ヒストンのアセチル化やメチル化を制御することにより疾患関連遺伝子の発現を変化させることで、いくつかの遺伝性疾患の治療が可能となることが示されてきた。本研究は、先天性遺伝疾患の治療を目指して、ヒストンリシン脱メチル化酵素LSD1阻害薬、ヒストンリシン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬、HDAC8活性化薬を創製することを目的とする。
平成２７年度は、おもにLSD1選択的阻害薬の創製研究を行った。非選択的なLSD1阻害薬であるフェニルシクロプロピルアミン（PCPA）の構造を基に、モノアミン酸化酵素（MAO）などの他の類似酵素を阻害しないLSD1選択的阻害薬の設計、合成、酵素阻害活性評価を行った。その結果、高いLSD1阻害活性（IC50 for LSD1 = 20 nM）および選択性（IC50 for MAO A and MAO B > 100000 nM）の化合物を見出した。さらに、その選択的LSD1阻害薬は、細胞系評価においても高い活性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
βグロビン異常症の治療薬を目指して、LSD1選択的阻害薬の創製を行ったところ、期待通りの活性を示す化合物を見出すことが出来た。
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| Strategy for Future Research Activity |
嚢胞腎、コルネリアデランゲ症候群治療薬候補化合物の創製を目指し、HDAC阻害薬の創製とHDAC8活性化薬の創製研究を行う。すでに、それらのリード構造を見出しており、平成２８年度は、それらのリード構造の最適化を行うことで、所望の化合物の獲得に努力する。
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[Journal Article] Identification of SNAIL1 Peptide-Based Irreversible Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inactivators2016
Author(s)
Yukihiro Itoh, Keisuke Aihara, Paolo Mellini, Toshifumi Tojo, Yosuke Ota, Hiroki Tsumoto, Viswas Raja Solomon, Peng Zhan, Miki Suzuki, Daisuke Ogasawara, Akira Shigenaga, Tsubasa Inokuma, Hidehiko Nakagawa, Naoki Miyata, Tamio Mizukami, Akira Otaka, Takayoshi Suzuki.
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 59
Pages: 1531-1544
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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