2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms underlying endothelial metallothionein induction based on the strategy of bioorganometallics
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15K14992
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
鍜冶 利幸 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (90204388)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | バイオオルガノメタリクス / メタロチオネイン / 有機-無機ハイブリッド分子 / 誘導 / 血管内皮細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成27年度および28年度の研究によって，血管内皮細胞においてはメタロチオネイン（MT）の代表的な誘導剤である無機亜鉛が誘導能を示さないこと，銅錯体Copper(II) bis(diethyldithiocarbamate)（Cu10）およびtris(pentafluorophenyl)stibane（Sb35）を分子プローブとして用いて内皮細胞のMT-1の誘導にはMTF-1-MRE経路およびNrf2-ARE経路の両方の活性化が必要であるのに対し，MT-2の誘導はMTF-1-MRE経路の活性化だけで起こること，内皮細胞MT誘導を介在するMTF-1の活性化に必要な亜鉛イオンが小胞体からZIP7を介して供給されることを明らかにした。平成29年度は，内皮細胞MTアイソフォームの転写調節機構およびMTF-1-MRE経路以外のMT誘導経路を検討した。
MTF-1/MRE経路はSb35，As35およびP35によって活性化されたが，MTアイソフォームプロモーターへのMTF-1の結合を増強したのはSb35およびAs35であった。いずれの化合物もNrf2/ARE経路を活性化し，MT-2A遺伝子より約3 kb上流にあるAREへのNrf2の結合を増加させた。一方，P35のMT-2A転写誘導におけるMTF-1/MRE経路の関与が部分的であること，Nrf2/ARE経路がMT-2A転写誘導には関与しないことが示されたことから，MTF-1やNrf2を介さない転写誘導機構の存在が示唆された。
そこで細胞増殖因子／サイトカインについて検討し，TGF-βシグナル経路が内皮細胞MTを誘導することが分かった。すなわちALK5-Smad2経路が内皮細胞MTを誘導し，MT-1Aの誘導にはSmad2と協調してSmad4およびSp1が関与すること，このうちSp1はMT-2Aの転写誘導にも関与することが示された。
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