2016 Fiscal Year Annual Research Report
Factors of individual variability in onset of drug-induced liver injury
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15K15001
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
横井 毅 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70135226)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 医薬品開発 / カルバマゼピン / 薬物性肝障害 / 個体差 / 代謝多型血 / マイクロRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は発症頻度が低いが重篤な薬物性肝障害の「発症の個体差」の原因を明らかにすることである。研究代表者がこれまでに確立した抗てんかん薬カルバマゼピンの経口投与によって、重篤な肝障害モデルを作成した。しかし、遺伝子背景が均一なinbredのBalb/cマウスにおいても発症頻度に大きな個体差が再現良く認められることから、このモデルを研究対象とした。5日間の経口連投後の、1.5、3、6、24時間後の血漿を採取し、vehicleコントロール、non-、 low-、high-responder(res)に分けることができ、頻度はそれぞれ約20%, 40%, 20%であった。Low-およびhigh-responderでは、ALT値がそれぞれ1,000-4,000と、10,000-30,000であった。個々のマウスに於ける代謝多型が個体差の原因ではないことを昨年度に明らかにした。さらに、Th17細胞を介したサイトインなどが肝障害の増悪に関与していることを示した。しかし、これらの因子では個体差を説明できなかった。さらに、これらのモデルマウスの、経時的な血漿試料及び肝障害時の肝臓試料を用いて、網羅的な遺伝子発現をmRNAについて行った。さらに、血漿中のマイクロ(mi)RNAについても網羅的な発現解析を実施した。その結果、Th17細胞の関連因子及び酸化ストレスを介してpathwayのMAPK, TNF因子の反応が大きく変動していた。血漿miRNAの発現変動から、miR-28a-5pが標的pathwayを制御している可能性が示された。さらにその下流のpathwayにおいて、Map3経路とRelBに関連する経路が目的に近いと考えられた。現在、各responderマウスの試料について、個体差の説明因子について詳細に検討中である。
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