Development of novel multi-target drugs for intractable amyloidoses

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15006
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 城野 博史 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (40515483)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安東 由喜雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20253742) ; 有馬 英俊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (50260964) ; 白木 伸明 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (70448520)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 高機能性遺伝子キャリア / アミロイドーシス / 家族性アミロイドポリニューロパチー

Outline of Annual Research Achievements

本研究期間中に、新規マルチターゲット型アミロイドーシス治療薬（GUG-β-CDE）の有用性を検証するため、TTR遺伝子の変異により発症するアミロイドーシス（FAP）を対象疾患とし、アミロイドーシス発症過程の各ステップに対する以下の薬効評価・作用機序の解明を実施した。
【1】　GUG-β-CDE の原因遺伝子発現抑制効果の評価：FAP患者由来iPS細胞を肝臓に分化させ異型TTRの発現が確認できた時点で、HepG2細胞を用いて確立したGUG-β-CDEの至適チャージ比（キャリア/siTTR）100を用いてTTR発現抑制実験を行ったところ、有意ではないものの抑制傾向が確認された。
【2】　GUG-β-CDE のアミロイド線維化抑制作用の評価：CDスペクトル解析により、GUG-β-CDE添加によりTTRアミロイド線維形成におけるTTR内のβ-シート構造が著明に低下し、結果としてTTRのコンフォメーションが安定化し線維形成が抑制されることが明らかとなった。
【3】　GUG-β-CDE のアミロイド線維の組織沈着阻害作用の評価：ATTR V30M Tgラットを用いた薬理評価を行った結果、GUG-β-CDE により消化管内におけるTTR沈着は優位に抑制され、GUG-β-CDE 投与による血液生化学的パラメータ（AST、ALT、BUN、CREなど）に対する影響は全く見られなかった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Alnylam Pharmaceuticals, Inc.(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
• [Journal Article] Novel Antibody for the Treatment of Transthyretin Amyloidosis. (2016)
  • Author(s): Hosoi A, Su Y, Torikai M, Jono H, Ishikawa D, Soejima K, Higuchi H, Guo J, Ueda M, Suenaga G, Motokawa H, Ikeda T, Senju S, Nakashima T, Ando Y
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 291 Pages: 25096-25105
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sources of variation of transthyretin in healthy subjects in East and Southeast Asia: Clinical and experimental evidence for the effect of alcohol on transthyretin metabolism. (2016)
  • Author(s): Jono H, Su Y, Obayashi K, Tanaka Y, Ishiguro A, Nishimura H, Shinriki S, Ueda M, Ikeda K, Yamagata K, Ichihara K, Ando Y; Scientific Committee for the Asia-Pacific Federation of Clinical Biochemistry
  • Journal Title: Clin Chim Acta Volume: 458 Pages: 5-11
  • DOI: 10.1016/j.cca.2016.04.011.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Long-term outcome of patients with hereditary transthyretin V30M amyloidosis with Polyneuropathy after liver transplantation (2016)
  • Author(s): Okumura K, Yamashita T, Masuda T, Misumi Y, Ueda A, Ueda M, Obayashi K, Jono H, Yamashita S, Inomata Y, Ando Y
  • Journal Title: Amyloid Volume: 13 Pages: 1-7
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 質量分析法が変える難治性アミロイドーシスの治療戦略 (2017)
  • Author(s): 城野博史、田崎雅義、安東由喜雄
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-24 – 2017-03-27
  • Invited
• [Presentation] 家族性アミロイドポリニューロパチー患者由来iPS細胞を用いた病態解および創薬スクリーニングの有用性 (2016)
  • Author(s): 城野博史、竹下うらん、大内健太、成田泰子、磯野香織、大矢雄希、猪股裕紀洋、安東由喜雄
  • Organizer: 第56回日本臨床化学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2016-12-02 – 2016-12-04
• [Presentation] アミロイドーシス根治を目指した革新的マルチターゲット型治療薬の創製 (2016)
  • Author(s): 城野博史
  • Organizer: 第4回TR推進合同フォーラム・ライフサイエンス技術交流会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-10-31
• [Presentation] Therapeutic effect of polyamidoamine dendrimer on transthyretin-related amyloidosis (2016)
  • Author(s): Jono H, Anno T, Hayashi Y, Motoyama K, Ueda M, Obayashi K, Arima H, Ando Y
  • Organizer: XV International Symposium on Amyloidosis
  • Place of Presentation: Uppsala, Sweden
  • Year and Date: 2016-07-03 – 2016-07-07
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規なアミロイド線維生成抑制剤 (2016)
  • Inventor(s): 城野博史、有馬英俊、安東由喜雄、本山敬一、東大志
  • Industrial Property Rights Holder: 城野博史、有馬英俊、安東由喜雄、本山敬一、東大志
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2016/067373
  • Filing Date: 2016-06-10