2015 Fiscal Year Research-status Report
閉経女性のエストロゲン欠乏によるサルコペニア肥満のリスク増大とNrf2の抑止効果
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15K15037
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
山縣 憲司 筑波大学, 医学医療系, 講師 (00420084)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀江 正樹 筑波大学, 医学医療系, 特別研究員 (00723769)
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70383643)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肥満 / サルコペニア / 遺伝子改変マウス / 転写因子 / 脂肪性肝疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
女性の非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者は閉経後に増加することが知られている．我々の作製したp62遺伝子欠損マウス（p62KO）はヒトメタボリック症候群（MS）に類似した表現型を呈するが，その表現型には性差が認められる．そこで，p62KOにおける女性ホルモンの働きに着目し，MSとNAFLDの発症・進展における性差と，女性ホルモンの影響について検討した．15，25，35，50週齢マウスで体重，肝重量および肝組織所見を比較し，その性差について解析した．また，9週齢のメス野生マウス(WT♀)とメスp62KO（p62KO♀）に卵巣摘出手術と偽手術を実施し，体重変動を比較した．さらに15週齢時における1日平均摂餌量を測定した．また，オスp62KO（p62KO♂）にエストラジオール（E2）徐放ペレットを留置し，E2による体重変動および摂餌量を測定した．体重増加と摂餌量：p62KO♂では若齢時より徐々に増加し肥満を形成するのに対し，p62KO♀では30週齢付近で急激に増加した．肝脂肪化：p62KO♂では加齢と共に徐々に脂肪化が進展するのに対し，p62KO♀では35週齢付近で急激に進展する傾向が認められた．卵巣摘出：卵巣摘出と非摘出群の比較において，体重変動はWT♀では二群間に有意な差がなかったのに対し，p62KO♀では非摘出群に比べ，卵巣摘出群で有意な増加を認めた．また，摂餌量はWTでは２群間で有意差を認めなかったのに対し，p62KO♀では非摘出群に比べ，摘出群は0.66 g/mouse/dayの有意な増加を示した．E2効果：p62KO♂にE2を投与した時，非投与群では著しい体重増加を認めたが，投与群では摂餌量が減少し体重増加が抑制された．p62欠損により引き起こされる過食肥満と肝脂肪化は，女性ホルモンE2により抑制されることが明らかとなった．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の成果について，国内の学会はもとより国際学会（APASL）においても口演した．
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度において，p62-KOマウスにおけるNAFLD病態の発症はヒトと同様に性差があり，女性ホルモンにより抑制されることが強く示唆された．メスp62-KOマウスは閉経後の女性におけるNAFLD病態の解明に有用なモデルであると考えられた．今後においては，エストラジオールの有するNAFLDの発症と進展における抑止効果のメカニズムを解明していく．
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