2016 Fiscal Year Annual Research Report
tudy of pathological mechanism underlying autism by focusing on nanoscale distribution of synaptic molecules
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15K15048
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
並木 繁行 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (90452193)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 超解像イメージング / シナプス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度にまでに確立したマウス脳切片でのSTORM顕微鏡を用いた超解像イメージングによって自閉症、統合失調症様の行動を示す遺伝子改変マウスでのシナプス関連分子の微足配置の変容についての解析を開始した。これまでに、Shank3ノックアウトマウス、Neuroligin3点変異導入マウス、DISC1ノックアウトマウス（DISC1 KOマウス）の大脳皮質、海馬、線条体での解析を完了し、特にDISC1 KOマウスの、腹側線条体（側坐核）において２型ドパミン受容体（DRD2）の興味深い発現パターンの変化を見出した。この領域ではDRD2の発現量が野生型マウスと比べて多く、STORM法による超解像イメージングを行いDRD2の分布を詳細に解析したところDRD2が5,000 nm2程度の大きさのクラスターを形成することが明らかになった。また、DISC1 KOマウスではDRD2のクラスターの大きさと数の増加が認められ、DOSC1 KOマウスにおいてDRD2の空間分布にナノスケールの異常が生じていることが明らかになった。また、DIS1 KOマウスで精神疾患症状の改善が認められている統合失調症治療薬クロザピンを投与したDISC1 KOマウスにおいてDRD2クラスターの数と大きさが野生型マウスと同等のレベルまで改善されることが明らかになった。加えて、DISC1 KOマウス側坐核のmedium spiny neuronのスパインの定量を行ったところ、第二分岐より先の樹状突起上のスパインの数の減少が観察され、この現象についてもクロザピンの投与によって野生型マウスと同等のレベルまで改善された。以上の知見は線条体側坐核で同定されたDRD2の微細な分布の変容やスパインの特徴が精神疾患での定量的な生物学的指標となりうることを示すものである。
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