2016 Fiscal Year Annual Research Report
Proof-of-concept of nucleic acid medicine for cardiac channelopahy in an animal model
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15K15049
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 不整脈 / イオンチャネル / 突然死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心臓チャネル病は、家族性突然死症候群の主要な原因であり、有効な治療法がないことから新たな治療戦略の確立が望まれている。マウスで遺伝子獲得変異を導入することで心臓チャネル病の動物モデルを構築し、新たな治療法の確立を目指した。心臓チャネル病モデルマウスは、心臓カリウムチャネル遺伝子Kir2.1に機能獲得変異を導入することにより、QT短縮症候群モデルを作成した。これに対する治療戦略は、当初の計画では機能獲得遺伝子に対する核酸医薬品を用いた抑制による治療を行うことを予定していた。核酸医薬品としてアンチセンスオリゴDNAを用いたが肝臓に主に取り込まれた。投与量を増やすことにより心臓にも取り込まれるようになったが、肝臓への取り込みが過剰となり肝障害の副作用が回避できないことが分かった。そこで、Crispr/Cas9によるゲノム編集技術を利用することに計画を変更した。In vitroでCrispr/Cas9がKir2.1のドミナントネガティブ変異を導入することにより、Kir2.1の機能が抑制できることを確認した。そこで、in vivoで同ドミナントネガティブ変異の導入を行った。静脈注射、直接心筋注入により心筋細胞にドミナントネガティブ変異が導入されること、心筋細胞イオンチャネル機能が修飾することが確認された。問題点として、導入効率が高くないため治療戦略とするのは困難と考え、ドミナントネガティブ変異のCrispr/Cas9による導入をAAV9ベクターによる導入に切り替えることとした。ウイルスベクターで導入するためには、Cas9をより短いSaCas9にする必要があり、これに変更してin vivoでの導入の最適化を行っている。
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Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Intravital imaging of Ca2+ signals in lymphocytes of Ca2+ biosensor transgenic mice: indication of autoimmune diseases before the pathological onset2016
Author(s)
93. Yoshioka S, Usami T, Kikuta J, Ishii M, Sasano T, Sugiyama K, Furukawa T, Nakasho E, Takayanagi H, Tedder T, Karasuyama H, Kiyawami A, Adachi T
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 1
Pages: 18738
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias2016
Author(s)
96. Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T
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Journal Title
European Heart Journal
Volume: 37
Pages: 1469-1475
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Novel dielectric coagulation identifies hypercoagulability in patients with a high CHADS2 score without atrial fibrillation2016
Author(s)
99. Hasegawa Y, Hamada S, Nishimura T, Sasaki T, Ebana Y, Kawabata M, Goya M, Isobe M, Koyama T, Furukawa T, Hirao K, Sasano T
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 11
Pages: e0156557
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel dielectric coagulation identifies hypercoagulability in patients with a high CHADS2 score without atrial fibrillation2016
Author(s)
Okata S, Yuasa S, Suzuki T, Ito S, Makita N, Yoshida T, Li M, Kurokawa J, Seki T, Egashira T, Aizawa Y, Kodaira M, Motoda C, Yozu G, Shimojima M, Hayashiji N, Hashimoto H, Kuroda Y, Tanaka A, Murata M, Aiba T, Shimizu W, Horie M, Kamiya K, Furukawa T, Fukuda K
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 34198
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Individual evaluation of whole blood coagulability and factor Xa activity by novel dielectric blood coagulometry2016
Author(s)
Sasano T, Hamada S, Hasegawa Y, Nishimura T, Yoshitake T, Shiohira S, Sasaki T, Kawabata M, Goya M, Isobe M, Furukawa T, Hirao K
Organizer
第63回日本不整脈心電学会学術大会
Place of Presentation
札幌コンベンションセンター
Year and Date
2016-07-17
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[Presentation] Gene-Guided Therapy in AF2016
Author(s)
Furukawa T, Liu L, Ebana Y, Nitta J, Takahashi Y, Miyazaki M, Isobe M, Tanaka T
Organizer
Heart Rhythm Society's 37th Annual Scientific Sessions
Place of Presentation
サンフランシスコ
Year and Date
2016-05-06
Int'l Joint Research / Invited
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