2015 Fiscal Year Annual Research Report
新規蛍光ヒトがん幹細胞阻害薬の発見とin vivo作用機構解明
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15K15051
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
田中 利男 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00135443)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西村 有平 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30303720)
川瀬 玲子 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50746740)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ヒトがん幹細胞阻害薬 / ZM-B708 / 悪性腫瘍治療抵抗性 / ヒトがん幹細胞治療薬 / ゼブラフィッシュ / 免疫不全マウス / 蛍光試薬 / がん幹細胞選択性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性腫瘍は、我が国における死因第一位であり、その治療抵抗性は、世界における最大の医療問題であり、アンメットメディカルニーズの代表である。特に悪性腫瘍の「治療抵抗性」の克服における中心的課題がヒトがん幹細胞治療薬である。一方、がん幹細胞研究の歴史は、特に最近in vivo 研究が不可欠であり、免疫不全マウス開発史であることは、国際的にも明らかである。しかしながら免疫不全マウスによる選択的ヒトがん幹細胞治療薬のin vivo 探索研究は、そのスループットの低さや重症の免疫不全マウスから、多くの困難を抱えている。そこで我々は，約１０年前からヒトがん幹細胞移植モデルとしてゼブラフィッシュを導入し(PLOS ONE 2014;9(1):e85439. ,特願2013-217315, 2012-235286)多くの基盤技術を開発し、多数の特許を取得し、ようやく可能となった選択的ヒトがん幹細胞治療薬のin vivo 作用機構を解析した。
その結果、我々が発見している選択的ヒトがん幹細胞阻害薬の中で、in vitroとin vivoにおいてヒトがん非幹細胞に比較してヒトがん幹細胞に対して最も選択性が高く、かつ蛍光特性のある特徴的新規化合物ZM-B708を中心に、がん幹細胞に選択性の無いimatinib等の臨床分子標的抗がん剤等の作用機序を解析し、ヒトがん幹細胞に対する独自の選択的阻害薬ZM-B708の選択性の分子基盤を解明した。
その成果より、ヒトがん幹細胞とは何かに関する薬理学的分子基盤を確立した。
具体的には、独自の選択的ヒトがん幹細胞阻害薬ZM-B708の最大の特徴である蛍光特性を活用して、ヒトがん幹細胞に対する選択性の分子機構を解明した。
さらに独自の選択的ヒトがん幹細胞阻害薬ZM-B708のヒトがん幹細胞に対するin vitro及びin vivo 選択的増殖阻害の分子機構を解明した。
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[Journal Article] In Vivo Detection of Mitochondrial Dysfunction Induced by Clinical Drugs and Disease-Associated Genes Using a Novel Dye ZMJ214 in Zebrafish.2016
Author(s)
Sasagawa S, Nishimura Y, Koiwa J, Nomoto T, Shintou T, Murakami S, Yuge M, Kawaguchi K, Kawase R, Miyazaki T, Tanaka T.
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Journal Title
ACS Chem Biol.
Volume: 11
Pages: 381-388
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Comparative study of the zebrafish embryonic toxicity test and mouse embryonic stem cell test to screen developmental toxicity of human pharmaceutical drugs2016
Author(s)
Atsuto Inoue, Yuhei Nishimura, Norihito Matsumoto, Noriko Umemoto , Yasuhito Shimada, Toru Maruyama, Kana Kayasuga, Motohiko Morihara, Jun Katagi, Tsutomu Shiroya, Yasushi Hirota, Soonih Kim , Toshio Tanaka
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Journal Title
Fundamental Toxicological Sciences
Volume: 3
Pages: 79-87
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Systems pharmacology of adiposity reveals inhibition of EP300 as a common therapeutic mechanism of caloric restriction and resveratrol for obesity.2015
Author(s)
Nishimura Y, Sasagawa S, Ariyoshi M, Ichikawa S, Shimada Y, Kawaguchi K, Kawase R, Yamamoto R, Uehara T, Yanai T, Takata R, Tanaka T.
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Journal Title
Front Pharmacol.
Volume: 6
Pages: Article199
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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