2016 Fiscal Year Annual Research Report
Tumor blood vessel normalization by prolyl hydroxylase inhibitor repaired sensitivity to chemotherapy in a tumor mouse model
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15K15054
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
冨田 修平 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00263898)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松永 慎司 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (30704910)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 腫瘍血管 / 血管リモデリング / PHD阻害剤 / HIF / 低酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍血管は、正常血管と異なり血管組織の構造的・機能的に脆弱であることが知られている。このことに起因する血流や血管透過性の変化が、酸素や栄養分の供給や薬剤の腫瘍組織への送達を低下させ、ひいては放射線治療や薬物治療に対する抵抗性獲得に寄与している。すなわち、腫瘍に対して成熟血管の形成が治療の感受性を決定する要因と考えられる。しかし、脆弱な腫瘍血管を正常血管に形質変化させる分子機構や方法について未だ詳細は不明である。本研究では、最近申請者が見出した、プロリル水酸化酵素（PHD）阻害剤による腫瘍血管の正常様血管への誘導についてその分子機序を解明して、さらに腫瘍血管の正常化を誘導する化合物のスクリーニング法を確立して新規抗腫瘍治療法開発のための研究基盤を推進する。そのために、PHD阻害剤による腫瘍血管の正常血管への誘導についてその分子機序を解明して正常化機序に必須の分子群の同定を試みる。それらの情報をもとに既存薬剤でPHD阻害剤と同様の効果を示すものを探索するシステムを構築する。また、同定された薬剤を腫瘍移植モデルに投与して腫瘍血管の正常化と腫瘍内への薬物送達の改善効果について検証する。
本研究の成果として，PHD阻害剤による腫瘍血管の正常化様形質変化のメカニズムからHIFシグナルを介するメカニズムに依存することは，HIFシグナル関連阻害剤による間接的に検証できたが，詳細なメカニズムについては今後の課題となった。しかし本研究の最大の研究成果は，PHD阻害剤処置した腫瘍血管の形質変化により既存の抗癌剤の感受性を高める抗腫瘍効果が観察され，その結果としてこれまでの癌治療法とは異なる観点に基づき腫瘍血管形成の正常化による新規抗癌剤治療法の技術開発の可能性を示したことである。
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[Journal Article] Dietary tryptophan alleviates dextran sodium sulfate-induced colitis through aryl hydrocarbon receptor in mice.2017
Author(s)
Islam J, Sato S, Watanabe K, Watanabe T, Ardiansyah, Hirahara K, Aoyama Y, Tomita S, Aso H, Komai M, Shirakawa H
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Journal Title
J Nutr Biochem
Volume: 42
Pages: 43-50
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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