Mechansim by which Arf6 protein becomes overexpressed in cancer to promote malignancy

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15057
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 佐邊 壽孝 北海道大学, 医学研究科, 教授 (40187282)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: Arf6 / G-quadruplex / KRAS / eIF4A / mRNA翻訳 / 癌悪性度進展

Outline of Annual Research Achievements

私共は低分子量G蛋白質Arf6を中心とし、Arf6活性化因子であるGEP100とArf6シグナル下流因子であるAMAP1、さらに、AMAP1の結合相手EPB41L5からなる癌特異的経路を見出し、本経路の異常高発現が癌の浸潤・転移、並びに、抗癌剤抵抗性を促進することを明らかにしている。EPB41L5は本来は間充織に発現する。従って、本経路は癌特異的な間充織経路であり、分子機構として、β1 integrin ダイナミックス亢進とE-カドヘリン接着阻害を行ない、癌細胞の上皮間充織（EMT）プログラムの実行する経路であることを明らかにしている。続いて、癌細胞における本経路因子群の異常高発現に関して解析したが、Arf6 mRNA 5'-untranslated regionに典型的なG-quadruplex構造が存在する事を見いだした。本研究は、癌におけるArf6異常高発現の分子機構を明らかにすることを目的とした。
KRAS遺伝子の変異や、KRASの異常活性化は多くの癌で見られる。特に膵癌では、その95%以上にKRASの活性化型変異が報告されている。本研究においては、膵癌KRAS変異によってArf6 mRNAのeIF4A依存的翻訳が上昇することを見出し、その過程にはPDCD4遺伝子の発現抑制が関与すること、KRAS変異とPDCD4抑制をつなぐ機構に関しても全ゲノム発現解析を行い詳細を明らかにした。
他の研究費で得られた結果とも合わせ、膵癌では発癌過程と悪性度進展とが並行して起こること、従って、その悪性予後の分子的実態とその詳細を共に明らかにした。論文は現在投稿準備中であり、本研究は当初目的を達成した。

Research Products

• [Journal Article] Arf6 and its ZEB1-EPB41L5 mesenchymal axis are required for both mesenchymal- and amoeboid-type invasion of cancer cells. (2016)
  • Author(s): Handa H, Hashimoto A, Hashimoto S, Sabe, H.
  • Journal Title: Small GTPases Volume: 14 Pages: 28
  • DOI: 10.1080/21541248.2016.1249043
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High expression of the mesenchymal protein EPB41L5 correlates with poor prognosis of head and neck squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Otsuka Y, Sato H, Oikawa T, Onodera Y, Nam JM, Hashimoto A, Fukunaga K, Hatanaka KC, Hatanaka Y, Matsuno Y, Fukuda S, Sabe H.
  • Journal Title: Cell Comm. Signal. Volume: 14 Pages: 28
  • DOI: 10.1186/s12964-016-0151-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Acquired platinum resistance involves epithelial-to-mesenchymal transition through ubiquitin ligase FBXO32 dysregulation. (2016)
  • Author(s): Tanaka N, Kosaka T, Miyazaki Y, Mikami S, Niwa N, Otsuka Y, Minamishima YA, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Sabe H, Okada Y, Suematsu M, Oya M.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 1 Pages: e83654
  • DOI: 10.1172/jci.insight.83654
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ZEB1 induces EPB41L5 in the cancer mesenchymal program that drives ARF6-based invasion, metastasis, and drug resistance. (2016)
  • Author(s): Hashimoto A, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Sabe H.
  • Journal Title: Oncogenesis. Volume: 5 Pages: e259
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.60
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Rho guanine nucleotide exchange factor ARHGEF5 promotes tumor malignancy via epithelial-mesenchymal transition. (2016)
  • Author(s): Komiya Y, Onodera Y, Kuroiwa M, Nomimura S, Kubo Y, Nam JM, Kajiwara K, Nada S, Oneyama C, Sabe H, Okada M.
  • Journal Title: Oncogenesis. Volume: 5 Pages: e258
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.59
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] P53- and mevalonate pathway-driven malignancies require Arf6 for metastasis and drug resistance. (2016)
  • Author(s): Hashimoto A, Oikawa T, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Otsuka Y, Handa H, Onodera Y, Nam JM, Oneyama C, Okada M, Fukuda M, Sabe H.
  • Journal Title: J. Cell Biol. Volume: 213 Pages: 81-95
  • DOI: 10.1083/jcb.201510002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer. (2016)
  • Author(s): Hashimoto S, Mikami S, Sugino H, Yoshikawa A, Hashimoto A, Onodera Y, Furukawa S, Handa H, Oikawa T, Okada Y, Oya M, Sabe H.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 7 Pages: 10656
  • DOI: 10.1038/ncomms10656
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] がん細胞における小胞輸送経路を介したミトコンドリア分布制御と活性酸素お よび放射線への耐性 (2016)
  • Author(s): Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Hiroki Shirato, Hisataka Sabe
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • Place of Presentation: ＪＭＳアステールプラザ（広島市）
  • Year and Date: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [Presentation] p53 antagonizes EZH2 function to maintain epithelial integrity (2016)
  • Author(s): Tsukasa Oikawa, Yutaro Otsuka, Yasuhito Onodera, Haruka Handa, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Yutaka Suzuki, Hisataka Sabe
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Tumor responsiveness to mevalonate pathway inhibitors require overexpression of the Arf6 pathway (2016)
  • Author(s): Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Tsukasa Oikawa, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Yasuhito Onodera, Hisataka Sabe
  • Organizer: 第89回日本生化学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] 癌的代謝亢進によるミトコンドリア空間配置：転移性癌の治療抵抗性について (2016)
  • Author(s): Hisataka Sabe
  • Organizer: 第11回Basic Research Urology Seminar(BURS)
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル千歳（千歳市）
  • Year and Date: 2016-08-27
  • Invited
• [Presentation] Malignant phenotype mediated by metabolism, transport and compartmentalization (2016)
  • Author(s): Yasuhito Onodera, Mina Bissell, Hisataka Sabe
  • Organizer: 第68回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都市）
  • Year and Date: 2016-06-15 – 2016-06-17
• [Presentation] Arf6 is a core driver of mesenchymal invasion and metastasis, and therapeutic resistance of different types of cancers under RTK and GPCR signaling (2016)
  • Author(s): Hisataka Sabe, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, and Yasuhito Onodera
  • Organizer: 第68回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都市）
  • Year and Date: 2016-06-15 – 2016-06-17
  • Invited
• [Remarks] 北海道大学大学院医学研究院 生化学講座分子生物学教室ホームページ
  • URL: http://g21001.med.hokudai.ac.jp/