2016 Fiscal Year Annual Research Report
Telomere function in premature aging phenotypes of BubR1 deficiency
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15K15082
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮本 達雄 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (40452627)
柳原 啓見 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (50719474)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 細胞老化 / モデル動物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分裂期チェックポイント因子BubR1の発現が低下したBubR1発現低下マウスは急速な早老症を発症することが報告された。興味深いことに、BubR1発現低下マウスは、p53とp21、p16INK4aの老化マーカーが軒並み発現上昇していたが、p16INK4aを高発現した細胞をマウス個体から人工的に除去したところ、早老症の症状が消失した。この結果は世界中から注目を集めた。しかしながら、分裂期チェックポイント異常が老化を誘導する分子メカニズムは不明のままである。最近、BubR1がテロメアに集積することが示された。こうした知見から申請者らは、BubR1低下による早老症はテロメア短縮が関与する可能性を考えた。本研究では、ヒトBubR1欠損症で高頻度に検出される1833delTを持つモデルマウスを作製するとともに、日本人患者の細胞株を樹立して、BubR1低下による早老症におけるテロメア不安定性の関与を明らかにすることを目的とする。
1833delTホモ接合体マウスの作製過程で、偶然に12塩基が欠失したマウスを取得した（Δ608-611 LAST）。1833delTホモ接合体マウスは胎生致死であった。一方、1833delTとΔ608-611 LASTのコンパウンドヘテロ接合体マウスはメンデル則にしたがって誕生した。しかし5ヶ月の時点では早老症の症状は見られず、さらに長期間の観察が必要と考えられた。
日本人患者の線維芽細胞を樹立した。この細胞で寿命遺伝子SIRT2を高発現させると、BubR1タンパク質が増加して染色体が安定化した。今後、BubR1欠損細胞にテロメア不安定性を誘導して、老化が促進されることを確認していきたい。
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[Journal Article] Functional consequence of fibulin-4 missense mutations associated with vascular and skeletal abnormalities and cutis laxa2016
Author(s)
Sasaki T, Hanisch FG, Deutzmann R, Sakai LY, Sakuma T, Miyamoto T, Yamamoto T, Hannappel E, Chu ML, Lanig H, von der Mark K
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Journal Title
Matrix Biol
Volume: 56
Pages: 132-149
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] A combined approach of exome sequencing and genome editing identified WDR62/MCPH2 mutations in patients with primary microcephaly2016
Author(s)
Tatsuo Miyamoto, Yoshinori Masatsuna, Akihiro Fukumitsu, Silvia Natsuko Akustu, Kosuke Hosoba, Hiroyuki Morino, Hideshi Kawakami, Takashi Yamamoto, Kenji Shimizu, Hirofumi Ohashi, Shinya Matsuura
Organizer
ASHG2016 (Vancouver)
Place of Presentation
Vancouver（カナダ）
Year and Date
2016-10-18 – 2016-10-22
Int'l Joint Research
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