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2015 Fiscal Year Research-status Report

新規内因性コリン産生経路の分子機構とその生物学的意義

Research Project

Project/Area Number 15K15094
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

平林 哲也  公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主席研究員 (90345025)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywordsコリン / グリセロホスホコリン / 肝臓 / 神経変性 / メチオニン / ホスファチジルコリン
Outline of Annual Research Achievements

平成27年度は以下の成果が得られた。
①Cre-loxPシステムを利用して、肝臓特異的、脂肪組織特異的、神経細胞特異的にiPLA2θを欠損するマウスの作製を行った。
②安定同位体で標識したホスファチジルコリン(PC)を培養細胞に導入し、PCの分解による低分子量化合物の産生を同定・定量する実験系の構築を行った。これにより、細胞レベルでPC分解、コリン産生、メチオニン回路と繋がる代謝フラックス解析を行う体制が整った。
③コリン補充食やメチル強化食を与えたが、欠損マウスの表現型の劇的な回復は見られなかった。肝臓におけるPC分解と内因性コリンの産生そのものが重要であるか、PCの分解で派生する他の代謝物質も補給する必要がある可能性が考えられた。
④内因性コリン産生経路においてiPLA2θの上流に位置する酵素を同定し、下流に位置する酵素の候補を2つに絞った。上流酵素の欠損マウスは肝臓においてiPLA2θ欠損マウスと同様にグリセロホスホコリンやコリンの減少が観察されたことから、両酵素が機能的にカップルしていると考えられた。
⑤iPLA2θの脳は萎縮し、海馬、大脳皮質、視床、線条体などにおいて神経変性が生じており、脳切片を用いた質量分析イメージングにより、iPLA2θ欠損マウスの脳でもPC分解経路の異常やグリセロホスホコリンの減少が生じていることが判明した。iPLA2θは肝臓のみならず、脳の神経細胞の生存においても重要な役割を持つことが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度に予定していた研究のうち、部位特異的欠損マウスの作製は交配不調によりやや遅れているが、平成28年度に予定していた研究計画を繰り上げて行った。

Strategy for Future Research Activity

今後は、下記の事項を重点的に進める。
安定同位体を用いて、iPLA2θを欠損した肝細胞で代謝フラックスの解析を行う。
MRS解析を進め、脳での代謝変化を生存マウスでモニターする。
下流に位置する候補酵素の遺伝子欠損マウスを作製し、肝臓における役割を検討する。
ヒトの疾患との共通性を検索する。

Causes of Carryover

部位特異的欠損マウスの繁殖の遅れにより、次年度分の飼育費用等を確保した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成28年度に部位特異的欠損マウスの繁殖を本格的に進めるために使用する予定である。

  • Research Products

    (6 results)

All 2015 Other

All Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (2 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] 肝臓における新規グリセロホスホコリン産生経路2015

    • Author(s)
      平林哲也、毛利美紗、徳岡涼美、池田和貴、中田理恵子、北芳博、村上誠
    • Organizer
      BMB2015
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-01
  • [Presentation] PNPLA7-mediated production of glycerophosphocholine from lysophosphatidylcholine has a pivotal role in hepatic choline metabolism and systemic energy homeostasis2015

    • Author(s)
      Tetsuya Hirabayashi, Misa Mouri, Toru Shimamura, Kazutaka Ikeda, Rieko Nakata, Makoto Murakami
    • Organizer
      FASEB SRC Lysophospholipid and Related Mediators-from Bench to Clinic
    • Place of Presentation
      Banff, Canada
    • Year and Date
      2015-08-24 – 2015-08-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肝臓コリン代謝における新規リン脂質代謝酵素PNPLA7の役割2015

    • Author(s)
      平林哲也、毛利美紗、三田村涼美、池田和貴、中田理恵子、北芳博、村上誠
    • Organizer
      第22回肝細胞研究会
    • Place of Presentation
      米子コンベンションセンター(鳥取県米子市)
    • Year and Date
      2015-06-04 – 2015-06-04
  • [Book] 「細胞内ホスホリパーゼA2」seriesモデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用-脂質代謝異常と関連疾患 <下巻>2015

    • Author(s)
      平林哲也、村上誠
    • Total Pages
      13
    • Publisher
      エル・アイ・シー
  • [Book] ホスホリパーゼA2と神経疾患、実験医学増刊2015

    • Author(s)
      平林哲也、村上誠
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      羊土社
  • [Remarks] 東京都医学総合研究所 脂質代謝プロジェクト

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/lipid/home_j.html

URL: 

Published: 2017-01-06  

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