2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of heterogeneity of tumor stem cells and EMT using Crk adaptor protein
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15K15106
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
津田 真寿美 北海道大学, 医学研究科, 講師 (30431307)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷野 美智枝 北海道大学, 医学研究科, 講師 (90360908)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 癌 / ヘテロジェナイティー / Crk / エクソソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
組織多様性（ヘテロジェナイティー）を伴うがんは、治療標的が絞りにくく治療に難渋する。治療成績の向上には、腫瘍ヘテロジェナイティー獲得機序を解明し、それを解除する戦略が有用である。我々は先行研究により、シグナル伝達アダプター分子Crkが下流シグナル分子を時空間的に制御することにより、がん幹細胞性と上皮間葉移行（EMT）の２つの異なる細胞動態、即ちヘテロジェナイティーを創出することを見出した。本研究の目的は、Crkによるがんのヘテロジェナイティー創出メカニズムを明らかにし、それを解除する治療薬あるいは治療方法を構築することである。
近年、エクソソームが細胞間情報伝達や癌の転移先の微小環境の調整など、癌の浸潤・転移において重要な役割を担っていることが報告されている。我々はこれまで、（１）ヒト膀胱癌細胞株においてCrkの発現が亢進していること、（２）Crkはエクソソーム内でのErbB2の発現量を増加させること、（３）筋層浸潤性膀胱癌（MIBCs）のエクソソームをレシピエント細胞（血管内皮細胞、非浸潤性膀胱癌細胞株）に処理すると、レシピエント細胞内のErbB2の発現量が増加し、増殖能や浸潤能が亢進することを見出した。
当該年度は、マウスモデルを用いて、MIBCs由来のエクソソームが癌の転移先臓器を予め教育（education）することにより、腫瘍の浸潤や転移が促進されるかを検討した。MIBCs由来エクソソームを免疫不全マウスの尾静脈から投与後、MIBCs細胞を投与すると肺に腫瘍巣を形成した。一方、Crkノックダウン細胞由来エクソソームは、肺での腫瘍形成能を抑制した。このことから、Crkはエクソソームを介して腫瘍原発巣のみならず転移先臓器のヘテロジェナイティーを創出し、癌の浸潤・転移を亢進させることが明らかとなった。
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| Remarks |
http://patho2.med.hokudai.ac.jp/
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[Journal Article] Preclinical evidence of anti-tumor activity induced by EZH2 inhibition in human models of synovial sarcoma.2016
Author(s)
Kawano S, Grassian AR, Tsuda M, Knutson SK, Warholic NM, Kuznetsov G, Xu S, Xiao Y, Pollock RM, Smith JS, Kuntz KK, Ribich S, Minoshima Y, Matsui J, Copeland RA, Tanaka S, Keihack H.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0158888
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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