自然免疫系における転写因子TFEBの役割についての解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15148
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 自然免疫 / Toll様受容体

Outline of Annual Research Achievements

自然免疫系では、Toll様受容体(TLR)をはじめとする病原体センサーが、病原体の侵入を察知し、転写因子NF-kBを活性化して、感染防御反応を誘導する。ハエからヒトまで保存されているが、線虫では、TLRもNF-kBのどちらも保存されていない。それにもかかわらず、感染に際して抗菌ペプチド産生が誘導される。最近、リソソームの恒常性に重要な転写因子TFEBが線虫において抗菌ペプチド誘導に関わる事が報告された。しかしながら、TFEBのヒト・マウスの自然免疫系における解析は進んでいない。本研究で、TFEBとリソソームに局在する核酸特異的TLRとの関係に注目し、TFEB転写因子のTLR応答における役割を明らかにすることを目的として、解析を進めた。特に、TFEBを過剰発現した細胞において、TLR4/MD-2やTLR7の応答が高くなっていたことから、TFEBとTLR応答との関係について解析を進めた。しかしながら、TFEBを発現させていたベクターに問題があり、TFEBと別の分子の融合タンパク質が産生される可能性があったため、そのような危険性のないベクターで新たにTFEBを過剰発現させたところ、TLR4/MD-2やTLR7の応答の変化は認められなくなった。この時点で、TFEBの解析は断念したが、3T3細胞におけるTLR応答の分子基盤についての解析を継続した。その解析から以下の点が明らかとなった。TLR3は刺激前は核の周囲に分布しているが、刺激後は細胞膜周辺にまで移行すること、さらにその細胞内移行がTLR3依存性のI型インターフェロン産生に重要であることを見出した。さらにTLR3がリソソームに局在していることから、TLR3の活性化によってリソソームの細胞内移行が誘導されることが明らかとなった。今後、リソソームの細胞内移行とTLR3の応答についての解析を進めてゆく。

Research Products

• [Journal Article] Guanosine and its modified derivatives are endogenous ligands for TLR7 (2016)
  • Author(s): Shibata T, Ohto U, Nomura S, Kibata K, Motoi Y, Zhang Y, Murakami Y, Fukui R, Ishimoto T, Sano S, Ito T, Shimizu T, Miyake K.
  • Journal Title: Int Immunol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv062
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] mTOR activation influences TLR3 signaling (2015)
  • Author(s): SATO Ryota, SAITOH Shin-Ichiro, SHIBATA Takuma, FUKUI Ryutaro, MURAKAMI Yusuke, KATO Akihisa, ARII Jun, KAWAGUCHI Yasushi, MIYAKE Kensuke
  • Organizer: 日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(北海道 札幌市）
  • Year and Date: 2015-12-18 – 2015-12-20