2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of precursors of innate lymphoid cells
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15K15149
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
澤 新一郎 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (80611756)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 自然リンパ球 / RANK / 分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LTi細胞は３型自然リンパ球に属し、リンパ組織形成や腸管バリア機能の維持に必須のリンパ球である。LTi細胞は胎仔マウス肝臓や骨髄中に存在するId2 陽性細胞から転写因子RORgt依存的に分化することが知られているが、その詳細な分化経路は不明である。本研究はLTi前駆細胞に発現する遺伝子プロファイルに基づき、LTi細胞が最終分化し生体内でリンパ組織形成に必須の役割を果たす分子の同定を目的とした。
リンパ節はTNFファミリーサイトカインRANKL依存的に形成され、LTi細胞上のRANKがリンパ節形成に必須であることが筆者らの研究により明らかになっている。
まず、マウス胎仔肝臓中に存在するLTi前駆細胞と末梢リンパ節中に存在する成熟LTi細胞についてRNAseqによる網羅的遺伝子発現解析を行い、成熟とともに発現が上昇する遺伝子プロファイルを取得した。
次に、in vitro において前駆細胞からLTi細胞を分化誘導する実験を行い、可溶型RANKLの添加がLTi細胞の成熟マーカーの発現を促進すること、LTi細胞特異的にRANKを欠損するLTi前駆細胞は分化が停止することが明らかになった。
さらに、LTi細胞の成熟に関わる分子を同定する目的でRANKを欠損するLTi細胞と野生型マウス由来LTi細胞の間でRNAseqを行い、Forkheaファミリー転写因子であるFoxS1、NotchリガンドであるDLL-1などが候補分子としてあげられた。CRISPR/Casゲノム編集技術を用いて作成したFoxS1欠損マウス、LTi細胞特異的にDLL-1を欠損したマウスを解析したが、これらのマウスはいずれもリンパ組織が正常に形成された。
本研究で、RANKはLTi細胞の最終分化に必須のシグナルを伝達することが明らかになった。しかし、RANKの下流でLTi細胞の最終分化を司る分子機構は未解明のままである。
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[Journal Article] Lymphatic Endothelial Cells Control Initiation of Lymph Node Organogenesis.2017
Author(s)
Onder L, Morbe U, Pikor N, Novkovic M, Cheng HW Hehlgans T, Pfeffer K, Becher B, Waisman A, Rulicke T, Gommerman J, Mueller CG, Sawa S. Scandella E, Ludewig B.
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Journal Title
Immunity
Volume: 47(1)
Pages: 80-92
DOI
Int'l Joint Research
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