A new approach for the understand of neural mechanisms underlying the intractable pruritus

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15202
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 坂本 浩隆 岡山大学, 自然科学研究科, 准教授 (20363971)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高浪 景子 岡山大学, 自然科学研究科, 特別研究員(RPD) (70578830) ; 歌 大介 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (70598416)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ガストリン放出ペプチド (GRP) / GRＰ受容体 / 痒み / 難治性掻痒症 / 霊長類 / 遺伝子改変ラット / 脊髄 / 三叉神経系

Outline of Annual Research Achievements

我々が経験する強い痒みは非常に耐え難く、生活の質を著しく低下させる。一方、最近、神経ペプチドホルモンのガストリン放出ペプチド（GRP）、およびその受容体（GRPR）が介在し、延髄・脊髄レベルで痛覚とは乖離した神経機構により、痒覚を特異的に伝達することが報告された。そこで本研究では、げっ歯類の掻痒症モデルを用いてGRP系に着目し、難治性掻痒症の神経機構とその病態生理の解明に迫る。
これまでヒトを含む霊長類の脊髄におけるGRP関連の報告は乏しいため、本研究では、霊長類の脊髄や脳幹におけるGRP発現とその生理機能を明らかにする目的でマカクザルを用いて解析した。バイオインフォマティクス解析および遺伝子クローニングによりGRP/GRPR遺伝子の同定を試みた結果、マカクザルとヒトのGRPの一次構造は完全一致しており、GRP/GRPR遺伝子は霊長類間で高い相同性を示した。さらに、ニホンザル脊髄や脳幹を用いてGRP免疫染色を行い、GRPの発現分布を解析した。その結果、解析したすべての脊髄レベル（頚髄、胸髄、腰髄、仙髄）で共通して、脊髄後角に強いGRP免疫陽性反応を示す線維が観察された。さらに、それに対応して、比較的小型の後根神経節ニューロンの一部にGRP陽性反応を認めた。以上の結果、霊長類の脊髄においてもGRP系が存在することが強く示唆された。
次に、本研究室で作出したGRPR遺伝子改変ラット [ GRPR発現細胞に赤色蛍光タンパク質RFPとヒトジフテリア毒素受容体を同時に発現するトランスジェニック（Tg）ラット ] に対してジフテリア毒素の微量投与を行った。投与後、本Tgラットの脳と脊髄におけるGRPR発現ニューロンについてRFPシグナルを指標に解析した。その結果、ジフテリア毒素を投与した脳・脊髄領域においてRFP陽性ニューロンの著しい減少を認めた。

Research Products

• [Journal Article] dentification of the sexually dimorphic gastrin-releasing peptide system in the lumbosacral spinal cord that controls male reproductive function in the mouse and Asian house musk shrew (Suncus murinus). (2017)
  • Author(s): Tamura, K., Kobayashi, Y., Hirooka, A., Takanami, K., Oti, T., Jogahara, T., Oda, S.I., Sakamoto, T., Sakamoto, H.
  • Journal Title: Journal of Comparative Neurology Volume: 525 Pages: 1586-1598
  • DOI: 10.1002/cne.24138
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Activation of supraoptic oxytocin neurons by secretin facilitates social recognition. (2017)
  • Author(s): Takayanagi, Y., Yoshida, M., Takashima, A., Takanami, K., Yoshida, S., Nishimori, K., Nishijima, I., Sakamoto, H., Yamagata, T., Onaka, T.
  • Journal Title: Biological Psychiatry Volume: 81 Pages: 243-251
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.11.021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Decrease in neuronal spine density in the postpartum period in the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis in rat. (2017)
  • Author(s): Matsuo, S., Matsuda, KI., Takanami, K., Mori, T., Tanaka, M., Kawata, M., J Kitawaki, J.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 641 Pages: 21-25
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.01.040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative anatomy of gastrin-releasing peptide pathways in the trigeminal sensory system of mouse and the Asian house musk shrew Suncus murinus. (2016)
  • Author(s): Takanami, K., Inoue, K., Mukai, H., Tamura, K., Jogahara, T., Oda, S.I., Kawata, M., Sakamoto, T., Sakamoto, H.
  • Journal Title: Acta Histochemica et Cytochemica Volume: 49 Pages: 181-190
  • DOI: 10.1267/ahc.16030
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Principal function of mineralocorticoid signaling suggested by constitutive knockout of the mineralocorticoid receptor in medaka fish. (2016)
  • Author(s): Sakamoto, T., Yoshiki, M., Takahashi, H., Yoshida, M., Ogino, Y., Ikeuchi, T., Nakamachi, T., Konno, N., Matsuda, K., Sakamoto, H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 37991
  • DOI: 10.1038/srep37991
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ホルモンによる知覚調節－ライフサイクルやストレス応答に着目して－ (2017)
  • Author(s): 高浪景子
  • Organizer: 奈良女子大学 こころとからだの健康シンポジウム
  • Place of Presentation: 奈良女子大学、奈良
  • Year and Date: 2017-02-22
  • Invited
• [Presentation] 免疫電顕を用いて神経ペプチドの開口分泌を三次元的に捉える試み (2016)
  • Author(s): 佐藤慧太、高浪景子、宮崎直幸、宋 致ほん、村田和義、坂本竜哉、坂本浩隆
  • Organizer: 生体ボリュームイメージング研究部会・生理研研究会 合同ワークショップ
  • Place of Presentation: 生理学研究所、岡崎
  • Year and Date: 2016-11-16 – 2016-11-17
• [Presentation] Evolution and biological significance of itch (2016)
  • Author(s): Takanami K
  • Organizer: Joint meeting of the 22nd International Congress of Zoology and the 87th meeting of Zoological Society of Japan
  • Place of Presentation: Okinawa Convention Center, Ginowan, Okinawa, Japan
  • Year and Date: 2016-11-15 – 2016-11-19
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] GnRH-like peptide in the platyhelminth (flatworm, Stylochoplana pusilla): A possible evolutional origin (2016)
  • Author(s): Hirano M, Yoshida M, Tsutsui N, Kobayashi Y, Hamada M, Sakamoto T, Sakamoto H
  • Organizer: Joint meeting of the 22nd International Congress of Zoology and the 87th meeting of Zoological Society of Japan
  • Place of Presentation: Okinawa Convention Center, Ginowan, Okinawa, Japan
  • Year and Date: 2016-11-14 – 2016-11-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 免疫電子顕微鏡法による痒みの神経回路網解析 (2016)
  • Author(s): 高浪景子、佐藤慧太、河田光博、坂本竜哉、坂本浩隆
  • Organizer: 日本解剖学会第71回中国・四国支部学術集会
  • Place of Presentation: 岡山大学鹿田キャンパス、岡山
  • Year and Date: 2016-10-22 – 2016-10-23
• [Presentation] 行動を司る時・空間的神経内分泌制御メカニズム (2016)
  • Author(s): 坂本浩隆
  • Organizer: 第43回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松、浜松
  • Year and Date: 2016-10-14 – 2016-10-15
  • Invited
• [Presentation] 雄の性機能を司る神経内分泌系の解析 (2016)
  • Author(s): 坂本浩隆
  • Organizer: 第43回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松、浜松
  • Year and Date: 2016-10-14 – 2016-10-15
  • Invited
• [Presentation] 雄の性機能を司る脊髄神経回路系の機能解析：Grp-promoter-Venusトランスジェニックラットの作出と利用 (2016)
  • Author(s): 越智拓海、高浪景子、松田賢一、河田光博、坂本竜哉、坂本浩隆
  • Organizer: 第43回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松、浜松
  • Year and Date: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [Presentation] オキシトシンによるシナプスを介さない雄の性機能制御機構 (2016)
  • Author(s): 佐藤慧太、越智拓海、高浪景子、坂本竜哉、坂本浩隆
  • Organizer: 第43回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松、浜松
  • Year and Date: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [Presentation] 系統進化学的アプローチによる痒み感覚の獲得およびその生理機能の統合解明に関する研究 (2016)
  • Author(s): 高浪景子
  • Organizer: H28年度RPD研究交流会
  • Place of Presentation: 明治記念館、東京
  • Year and Date: 2016-09-26
  • Invited
• [Presentation] トランスジェニックラットにおける蛍光タンパク質の生体内動態解析 (2016)
  • Author(s): 佐藤慧太、越智拓海、上田陽一、John F. Morris、坂本竜哉、坂本浩隆
  • Organizer: 第25回日本行動神経内分泌研究会
  • Place of Presentation: ホテルサンミ倶楽部、熱海
  • Year and Date: 2016-09-13 – 2016-09-15
• [Presentation] ガストリン放出ペプチド受容体を中心とした雄の性行動を司る脳－脊髄神経ネットワークの解析 (2016)
  • Author(s): 高橋俊次、越智拓海、高浪景子、坂本竜哉、坂本浩隆
  • Organizer: 第25回日本行動神経内分泌研究会
  • Place of Presentation: ホテルサンミ倶楽部、熱海
  • Year and Date: 2016-09-13 – 2016-09-15
• [Presentation] 形態学から迫る”かゆみ”の伝達と進化 (2016)
  • Author(s): 高浪景子
  • Organizer: H28年度第1回理工学研究部テニュアトラックセミナー
  • Place of Presentation: 富山大学五福キャンパス理学部、富山
  • Year and Date: 2016-09-07
  • Invited
• [Presentation] 分子・神経内分泌動態の組織細胞化学的可視化 (2016)
  • Author(s): 坂本浩隆、佐藤慧太、高浪景子
  • Organizer: 第57回日本組織細胞化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 杏林大学井の頭キャンパス、東京
  • Year and Date: 2016-09-03 – 2016-09-04
  • Invited
• [Presentation] ラットにおける神経ペプチドホルモンの放出動態を組織化学的に捉える試み (2016)
  • Author(s): 佐藤慧太、越智拓海、高浪景子、坂本竜哉、坂本浩隆
  • Organizer: 第57回日本組織細胞化学会 総会・学術集会
  • Place of Presentation: 杏林大学井の頭キャンパス、東京
  • Year and Date: 2016-09-03 – 2016-09-04
• [Presentation] ニホンザル脊髄における痒み特異的伝達分子gastrin-releasing peptide受容体の発現 (2016)
  • Author(s): 伊藤隆志、高浪景子、越智拓海、小林靖尚、佐藤慧太、高橋俊次、上田康雅、坂本竜哉、坂本浩隆
  • Organizer: 第57回日本組織細胞化学会 総会・学術集会
  • Place of Presentation: 杏林大学井の頭キャンパス、東京
  • Year and Date: 2016-09-03 – 2016-09-04
• [Presentation] 「基礎系」オキシトシンと性機能 (2016)
  • Author(s): 坂本浩隆
  • Organizer: 日本性機能学会第27回学術総会/The 11th Japan-ASEAN Conference on Men's Health & Aging合同大会
  • Place of Presentation: あべのハルカス、大阪
  • Year and Date: 2016-08-25 – 2016-08-28
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Expression and subcellular localization of CD38 in the hypothalamo-neurohypophysial system in rats (2016)
  • Author(s): Sakamoto H, Satoh K, Oti T, Takanami K, Hirakawa H, Sakamoto T
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society（第39回日本神経科学大会）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] Expression of gastrin-releasing peptide in the trigeminal sensory system in the musk shrew, Suncus murinus (2016)
  • Author(s): Takanami K, Sakamoto H
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society（第39回日本神経科学大会）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Book] 基礎生物科学 第11章「動物における生体制御の仕組み」、第13章「脳と行動の仕組み (2016)
  • Author(s): 坂本 浩隆（高橋純夫編）
  • Total Pages: 268
  • Publisher: 培風館
• [Remarks] 岡山大学理学部附属臨海実験所／文部科学省共同利用拠点（UMI）
  • URL: http://www.science.okayama-u.ac.jp/~rinkai/ushi.htm