2018 Fiscal Year Annual Research Report
Studies of alcohol drinking behavior using novel Src knock-in mice having its sensitivity similar to wild-type mice
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15K15261
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
加藤 梧郎 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (60177441)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Src / エタノール嗜好性 / マウスモデル / タンパク質リン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Srcのセリン75リン酸化の阻害変異(SA)及び擬似変異(SD)を導入した遺伝子改変マウスのエタノール嗜好性調節、及びその分子機序を明らかにするため以下の研究を行った。
（１）従前の二瓶選択試験を見直し、SA/SAマウスとSD/SDマウスの5%及び10%エタノールの消費量と嗜好性を測定した。SA/SAマウスは野生型マウスよりも5%エタノール、10%エタノールとも有意に多く摂取し、また、エタノール嗜好性も5%、10%ともに野生型マウスよりも上昇した。一方、SD/SDマウスは、5%、10%ともにエタノール消費量と嗜好性に有意な差が無かった。
（２）SA/SA変異によるCdk5・p35の活性化がエタノール消費・嗜好性亢進に寄与するのか否かを明らかにするため、作製したp35(-/-)/Src(SA/SA)のマウスを用いて検討したところ、Cdk5・p35活性はSA/SAマウスのエタノール消費亢進に必要ないことが明らかになった。
（３）Srcの下流エフェクター候補で薬物の選択性・嗜好性に関わるとされるRho キナーゼ(ROCK)の脳線条体の活性を測定した。組織蛋白質中のROCK蛋白レベルは、SA/SA及びSD/SDマウスとも野生型マウスと差はなかったが、SA/SAマウスのROCK活性は野生型マウスより有意に低い(30%)ことを見出した。一方、SD/SDマウスのROCK活性は、野生型マウスと差はなかった。更に、ROCKの下流のエフェクターの一つであるAktキナーゼのセリン473のリン酸化のレベルを解析し、SA/SAマウスのこのAktのリン酸化は、野生型マウスよりも有意に上昇していることが明らかになった。これらは、Srcによるエタノール摂取行動の調節に、ROCK/Aktシグナルが働く可能性を初めて示したもので、アルコール依存等のアルコール関連障害の病態解明と治療薬開発に貢献し得る成果である。
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Research Products
(1 results)
