2017 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of pathogenic mechanisms and Kampo medicine-based preventive and therapeutic strategy for ADHD using an epigenetic animal model.
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15K15269
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
松本 欣三 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 教授 (10114654)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
Suresh Awale 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 准教授 (00377243)
藤原 博典 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 助教 (10396442)
堀 悦郎 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (90313600)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | social isolation / ADHD model / developmental disorders / epigenetics / Kampo medicine / sociability / repeated behavior |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題は，離乳期以降の早期より数週間隔離飼育した（SI）マウスに表出する異常行動が注意欠陥・多動性障害（ADHD）と類似にする点に着目し，異常行動のエピジェネティックな発症機序の解明と，予防治療戦略としての漢方薬の利用法を確立することを目的とする。初年度及び2年度の成績は，漢方薬抑肝散と桂枝湯の早期からの投与により本モデルの異常行動を予防できることを示唆した。また異常行動のうち，特にASDに類似する社会性行動の障害には少なくとも一部，脳内神経ステロイド（アロプレグナノロン：Allo）の低下によるGABA神経系機能の低下が関与することを明らかにした。最終年度は脳内Allo産生抑制で誘導される異常行動を指標に，女性ホルモンの変動に連関した精神神経症状に適用される漢方薬・加味逍遥散（KSS）の効果を検証した。また発症する異常行動における性差についても検討し，以下の成績を得た。
1．脳内Allo生合成律速酵素の阻害剤SKF105111（SKF）で誘導される社会性行動の障害に対する効果を精査した結果，KSSは用量依存的に障害を改善した。また反復的身繕い行動の発現に対しても用量依存的な抑制効果を示した。
2．KSSの社会性行動改善効果はドパミンD1受容体拮抗薬によりほぼ完全に抑制され，またGABA-A受容体拮抗薬では軽度に抑制された。一方，ドパミンD2受容体拮抗薬及びGABA-B受容体拮抗薬は何れも無効であった。
3．SKF投与により脳内Allo量は有意に低下したが，KSSは低下した脳内Allo量には無効であった。
以上の結果から，社会性行動の制御にはドパミン神経系とAlloを介したGABA神経系の機能が重要であり，KSSは両神経系を介して，社会性行動の障害を改善できることが示唆された。またKSSの効果にAlloそのものが関与する可能性は低いと推察された。
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