2015 Fiscal Year Research-status Report
IgG4関連疾患の病因解明及び治療法の開発－IgG4抗体の病原性を中心に－
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15K15290
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
千葉 勉 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30188487)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
児玉 裕三 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80378687)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | IgG4 / 抗原 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1) IgG4-RD患者の各種免疫グロブリンをマウスへ投与し、病原性について評価する:患者IgGのマウスへの投与により同患者の罹患臓器と同一のマウス組織に病変ができることを見出していたが、本研究でサンプル数を増やしてもvalidationでき、用量依存性、時間依存性についても確認できた。
2) IgG4-RD患者の各IgGサブクラスの病原性を解析する:サブクラスの解析では、患者IgG1およびIgG4投与群に同様の病変を認めたが、患者IgG1投与群の方がより強く誘導された。興味深いことに、IgG1とIgG4を同時に投与すると、IgG1のみ投与した場合より病変は軽減する傾向にあった。
3) IgG4-RD患者のIgGによる組織障害機序を検討する:IgGの投与では、組織に免疫複合体（C1q）の沈着があり、補体による組織障害が一因である可能性が示唆された。
4) IgG4の標的組織・障害臓器について、マウスと患者組織間で比較検討する:標的組織は、膵臓に強い障害、唾液腺に弱い障害があり、AIP患者IgGは膵臓・唾液腺に対する病原性をもつ抗体を有することが示唆された。また、マウス・ヒトAIP組織の両者において、IgG・IgG4とも細胞外マトリックスに沈着があった。
5) IgG4-RD患者のIgG4の対応抗原を同定する:サンプルをマウス膵、患者IgGを一次抗体、免疫沈降法を用いた解析では、自己抗原候補が検出された。さらに、AIP患者10例、コントロール10例において、ヒトリコンビナント蛋白を用いた検討で、１つだけ、AIP患者7例（70%）に反応し、コントロールでは反応しない、蛋白が同定できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究者全員がハードワークであり、またお互いのコミュニケーションもしっかり取りながら、研究を推進しているため、おおむね順調に進展している。さらに、研究代表の千葉によりSRLなど様々な異業種の方とも相談し、臨床応用に向けて、具体的に行動できていることは、特筆すべきと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
6)抗原をマウスに免疫し、AIPが再現されるか検討する：われわれはプレ実験にて、抗原をマウスに免疫すると、ヒトAIPの診断基準を満たすような病理像がマウス膵に生じることを確認している。膵以外の他の臓器には病変を形成しなかった。さらにN数を増やし、解析予定である。
7) 自己抗原に対する定量法の開発と臨床応用
前記で同定した自己抗原に対する抗体を、定量的に測定できるELISA法を開発し、診断や治療反応性、再発などとの関連について検討し、臨床応用の可能性を探る：申請者らは、難治性疾患克服研究事業(厚生労働科学研究費補助金）「IgG4関連疾患に関する調査研究」班(研究代表者：京都大学 千葉 勉)においてIgG4関連疾患のGenome Wide Association Study (GWAS)を行い、約900人分の血清と臨床データを保持している。また、コントロールには、京都大学医学部附属病院でバイオバンクに登録された膵癌、胆道癌患者の血清を多数保持しており、どちらも倫理委員会において、本研究に使用する承認を受けている。これらの血清を用いて、このELISA法による自己抗体定量のIgG4関連疾患診断に対する感度ならびに特異度と、血清IgG4値の感度ならびに特異度との比較を行い臨床応用を目指す。
8) 新規治療法の開発：抗原・抗体反応が主なメカニズムで生じる疾患（尋常性天疱瘡や特発性血小板減少性紫斑病など）で使用される治療を検討する。IgG4-RD患者のIgGを投与した新生児マウスに大量の正常ヒトIgGを投与して、病変が抑制されるか否かを検討する（Ig大量療法）。また、上記新生児マウスに補体阻害薬を投与し、同様に病変形成への影響を検討する。さらに、アレルギー疾患（スギ花粉など）で行われるような脱感作療法（舌下療法など）について、臨床応用を模索する。
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[Journal Article] Pathogenicity of Immunoglobulin G in Patients with IgG4-related Disease.2016
Author(s)
Shiokawa M, Kodama Y, Kuriyama K, Yoshimura K, Tomono T, Morita T, Kakiuchi N, Matsumori T, Mima A, Nishikawa Y, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Minami R, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Kurita A, Sawai Y, Tsuji Y, Uza N, Matsumura K, Watanabe T, Notohara K, Tsuruyama T, Seno H, Chiba T.
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Pathogenic Role of IgG in Patients with IgG4-related Disease on Neonatal Mice2016
Author(s)
Shiokawa M, Kodama Y, Kuriyama K, Yoshimura K, Tomono T, Morita T, Kakiuchi N, Matsumori T, Mima A, Nishikawa Y, Ueda T, Tsuda M, Yamauchi Y, Minami R, Sakuma Y, Ota Y, Maruno T, Kurita A, Sawai Y, Tsuji Y, Uza N, Matsumura K, Watanabe T, Notohara K, Tsuruyama T, Seno H, Chiba T
Organizer
DDW
Place of Presentation
San Diego
Year and Date
2016-05-21 – 2016-05-21
Int'l Joint Research
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