2015 Fiscal Year Research-status Report
遺伝子改変モデル動物での炎症性サイトカインによる「血管炎」の病態制御機構の解明
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15K15309
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
中岡 良和 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (90393214)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 炎症 / interleukin-6 / interleukin-21 / 肺高血圧症 / 高安動脈炎 / サイトカイン / トランスジェニックマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①IL-6およびIL-21のトランスジェニックマウス作製による肺高血圧症モデル動物作出と解析:研究代表者らはこれまで低酸素誘発性肺高血圧症マウスで抗IL-6受容体モノクローナル抗体MR16-1によるIL-6シグナル阻害がその病態形成を抑制する結果を見出した（Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 May 19; 112(20): E2677-86.）。IL-6の下流でIL-21が肺高血圧病態の形成に重要な役割を同定した。このIL-6/IL-21のシグナル軸が肺高血圧症の病態形成の促進因子であることを2つの系統の肺胞上皮細胞特異的トランスジェニック(Tg)マウスを作製して検証する事を本年度は行った。pTRE-Tight-vectorに、マウスIL-6, IL-21cDNAを組み込んで、Tet-Onのシステムに基づくTgマウスを作製した。一方で、肺胞上皮特異的に遺伝子発現をするSurfactant protein C (SPC)プロモーター下にrt-TA遺伝子を組み込んだTGマウスを入手して、pTRE-Tight-mIL-6, pTRE-Tight-mIL-21マウスと交配している。これらのマウスでドキシサイクリン誘導性にIL-6、IL-21が肺組織で発現誘導されることを確認した。
②IL-6およびIL-21のトランスジェニックマウス作製による高安動脈炎モデル動物作出の試み：大動脈レベルの内皮細胞でIL-6およびIL-21シグナルを発現させるTGマウスを作出する目的で、現在までにBMXプロモーター下にrt-TA遺伝子を発現するTGマウス作製のためのコンストラクトを作製している。今後、TGマウス作製のためのインジェクションをする予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していた肺胞上皮特異的なIL-6, IL-21のTGマウス作製までたどり着いており、これらのマウスを用いて今後は低酸素誘発性肺高血圧症の表現型解析をする予定である。また、大動脈での炎症を起こす高安動脈炎のモデル動物作製のために、現在BMXプロモーター下流にrt-TA遺伝子を発現するTGマウスを作製中である。これらと、本年作出したpTRE-Tight-mIL-6, pTRE-Tight-mIL-21マウスとを交配して今後大動脈での炎症が誘導されるかを確認する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
低酸素誘発性肺高血圧症モデルマウスを作製して、IL-6, IL-21過剰発現の影響を検討する。また、IL-6/IL-21二重TGマウスの交配による作出も試みて、肺高血圧症の自然発症が誘導されないか、検討する。また、BMX-rtTA-TGマウスを作製して大動脈の炎症モデル作製の方は、大動脈特異的な過剰発現が得られるか、慎重に検討していく。
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[Journal Article] Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice.2016
Author(s)
Furuta K, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Maeda S, Egawa M, Chatani N, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Kamada Y, Takehara T.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 63
Pages: 1340-1355
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cytokine storm after cessation of tocilizumab in a patient with refractory Takayasu arteritis.2015
Author(s)
Arita Y, Nakaoka Y*, Otsuki M, Higuchi K, Hashimoto-Kataoka T, Yasui T, Masaki T, Ohtani T, Kishimoto T, Yamauchi-Takihara K, Komuro I, Sakata Y.
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Journal Title
International Journal of Cardiology
Volume: 187
Pages: 319-321
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Interleukin-6/interleukin-21-signaling axis is critical in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension.2015
Author(s)
Hashimoto-Kataoka T, Hosen N, Sonobe T, Arita Y, Yasui T, Masaki T, Minami M, Inagaki T, Miyagawa S, Sawa Y, Murakami M, Kumanogoh A, Yamauchi-Takihara K, Okumura M, Kishimoto T, Komuro I, Shirai M, Sakata Y, Nakaoka Y.
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
Volume: 112
Pages: E2677-E2686
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Takayasu arteritis and ulcerative colitis-high concurrence ratio and genetic overlap.2015
Author(s)
Terao C, Matsumura T, Yoshifuji H, Maejima Y, Nakaoka Y, Takahashi M, Amiya E, Tamura N, Nakajima T, Origuchi T, Matsukura M,et.al.
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Journal Title
Arthritis&Rheumatology
Volume: 67
Pages: 2226-2232
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice.2015
Author(s)
Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T.
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Journal Title
American journal of physiology.Gastrointestinal and liver physiology.
Volume: 308
Pages: G613-G624
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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