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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Allele specific inhibition of mutant mRNA expression for repeat expansion disorders

Research Project

Project/Area Number 15K15339
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

中森 雅之  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60630233)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2019-03-31
Keywords筋強直性ジストロフィー / ハンチントン病 / トリプレットリピート
Outline of Annual Research Achievements

CAGやCTGといった塩基繰り返し配列(リピート)の異常伸長により引き起こされるリピート病では、異常伸長DNAから転写されたmRNA(筋強直性ジストロフィーなど)や、翻訳された蛋白(ハンチントン病や脊髄小脳失調症など)が毒性を示すことが知られている。これまでリピート病では、個別の異常mRNAや蛋白をターゲットとする治療研究がすすめられてきたが、いまだ十分な効果は得られていない。本研究の目的は、リピート病全般においてより高い治療効果を達成するため、異常伸長アリルからのmRNA転写を特異的に抑制する化合物を探索し、細胞・動物モデルでその効果を検証して、リピート病の病因を根源から断つ治療法を確立することにある。本年度は、ハイスループットスクリーニングにより同定され、筋強直性ジストロフィーモデル細胞やハンチントン病モデル細胞を用いた二次スクリーニングで異常伸長リピート特異的転写抑制効果が確認されたリード化合物について、40の誘導体合成し、構造活性相関による最適化をすすめた。最も効果が高く、毒性の低い化合物をリピート病モデルマウスへ投与し、異常RNA産生抑制と核内異常RNA凝集体形成の抑制効果を確認した。さらに筋強直性ジストロフィーモデルマウスへの投与では、骨格筋症状の改善効果も見られている。また、SPRやin vitro transcriptionでの検討により、これらの効果はリピートDNAがとるミスマッチヘアピン構造へ化合物が特異的に結合することによることも明らかとなった。

  • Research Products

    (8 results)

All 2019 2018

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] The myotonic dystrophy health index: Japanese adaption and validity testing2019

    • Author(s)
      Mori Itsuki、Fujino Haruo、Matsumura Tsuyoshi、Takada Hiroto、Ogata Katsuhisa、Nakamori Masayuki、Innami Keisuke、Shingaki Honoka、Imura Osamu、Takahashi Masanori P.、Heatwole Chad
    • Journal Title

      Muscle & Nerve

      Volume: 印刷中 Pages: -

    • DOI

      10.1002/mus.26422

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A Dimeric 2,9‐Diamino‐1,10‐phenanthroline Derivative Improves Alternative Splicing in Myotonic Dystrophy Type?1 Cell and Mouse Models2018

    • Author(s)
      Li Jinxing、Nakamori Masayuki、Matsumoto Jun、Murata Asako、Dohno Chikara、Kiliszek Agnieszka、Taylor Katarzyna、Sobczak Krzysztof、Nakatani Kazuhiko
    • Journal Title

      Chemistry - A European Journal

      Volume: 24 Pages: 18115~18122

    • DOI

      doi: 10.1002/chem.201804368

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Furamidine Rescues Myotonic Dystrophy Type I Associated Mis-Splicing through Multiple Mechanisms2018

    • Author(s)
      Jenquin Jana R.、Coonrod Leslie A.、Silverglate Quinn A.、Pellitier Natalie A.、Hale Melissa A.、Xia Guangbin、Nakamori Masayuki、Berglund J. Andrew
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 13 Pages: 2708~2718

    • DOI

      10.1021/acschembio.8b00646

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 筋強直性ジストロフィーの病態と治療戦略2018

    • Author(s)
      中森雅之
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 267 Pages: 830-835

  • [Presentation] Antisense oligonucleotide therapeutics for neurological and neuromuscular disorders2018

    • Author(s)
      Nakamori, M
    • Organizer
      East Asia Neurology Forum 2018
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Aberrant interleukin-6 signaling in myotonic dystrophy2018

    • Author(s)
      Nakamori, M
    • Organizer
      第59回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] Oral administration of erythromycin decreases RNA toxicity in myotonic dystrophy2018

    • Author(s)
      Nakamori, M
    • Organizer
      New Directions in Biology and Disease of Skeletal Muscle Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 筋強直性ジストロフィーとマイオカインシグナル異常2018

    • Author(s)
      中森雅之
    • Organizer
      日本筋学会第4回学術集会
    • Invited

URL: 

Published: 2019-12-27  

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