2016 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of autophagic abnormality in mouse model with rhabdomyolysis
| Project/Area Number |
15K15344
|
|---|
| Research Institution | University of Tsukuba |
|---|
Principal Investigator |
島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | コレステロール合成系 / スタチン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
コレステロール合成系の律速酵素であるHMGCRを骨格筋特異的にノックアウトしたマウス(mKO)を作製した。このマウスでは著しい筋障害を呈した。そこで新たにDoxycycline(Dox) inducible Acta1-Cre TgマウスとHMG-CoA還元酵素(HMGCR) floxedマウスとの交配し、薬剤誘導型骨格筋特異的HMGCR KOマウス(dKOマウス)を作成した。このマウスは薬剤投与によりいつでも筋肉のHMGCRをノックアウトすることができ、HMGCR欠損による筋障害のメカニズムを解明できるマウスである。このマウスを使い、骨格筋特異的HMGCR KOマウスにおける筋障害のタイムコースの評価を行った。このマウスはDoxを投与するとCreの発現が誘導されHMGCRを自由に骨格筋でノックアウトできることを確認した。Doxを投与しHMGCR遺伝子をノックアウトすると、18-21日目にて全てのマウスで筋障害が発生することを確認した。そして，筋障害の発生する直前の検体を解析したところ，通常の胎生期からHMGCRが骨格筋で欠損する骨格筋特異的HMGCR KOマウスで見られた骨格筋でのオートファジー異常とfree-コレステロールの増加がdKOマウスにおいても、同様に認められた。このため、これらの変化は筋障害に先行して既に起きていることが明らかになった。
|
