2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of a liver-derived factor that regulates proliferation of islet alpha cells
Project/Area Number |
15K15356
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
林 良敬 名古屋大学, 環境医学研究所, 准教授 (80420363)
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Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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Keywords | グルカゴン / ランゲルハンス島 / α細胞 / 細胞増殖制御 / グルカゴノーマ / 神経内分泌腫瘍 / アミノ酸 / 液性因子 |
Outline of Annual Research Achievements |
我々が作成したグルカゴン遺伝子欠損動物モデルはグルカゴンのほかにGLP-1,GLP-2などグルカゴンと同様にプログルカゴンを前駆体として合成されるペプチドホルモンを全て欠損する。グルカゴン遺伝子欠損動物モデルは膵島α細胞(グルカゴン遺伝子座に組み込んだ緑色蛍光蛋白質を発現する細胞)の過形成を示す。膵島α細胞の増殖はグルカゴン受容体欠損動物や(プログルカゴンの切断に関与してグルカゴンの合成に必要な)プロホルモン転換酵素2を欠損する動物においてもみとめられるが、これらの動物モデルが血糖値の低下を示すのに対して、グルカゴン遺伝子欠損動物モデルの血糖値はほぼ正常である。肝臓のみでグルカゴン受容体を欠損する動物モデルにおいてもα細胞の過形成がみとめられることから肝臓に起因するシグナルがα細胞の増殖を制御していることは明らかであった。我々のデータは血糖そのものはα細胞の増殖を制御していないことを示していたため、α細胞の増殖を促進・抑制する特異的な液性因子を同定することを目指して研究を進めてきた。そのような因子の同定が困難を極める一方で、グルカゴン作用の欠損や阻害により血中アミノ酸濃度が上昇することが我々の報告を含め内外の多数のグループより報告され、アミノ酸そのものがα細胞の増殖を促進することが確立されつつある。 平成28年度から平成29年度にかけて、蛋白質の摂取量を増やすことによりα細胞の増殖が促進される可能性を検証した。グルカゴン遺伝子欠損動物モデルおよび対照群に対して高蛋白質食を負荷したうえで、血中グルカゴン濃度・血糖値・血中アミノ酸濃度を測定したほか、肝臓における遺伝子発現解析を行った。その結果、グルカゴンが食事による蛋白摂取量の変化において生体の恒常性を維持する上で不可欠であることを示唆するデータが得られている。
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Research Products
(14 results)