2017 Fiscal Year Annual Research Report
Drug screening for Diamond-Blackfan anemia using zebrafish as a model animal
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15K15367
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
剣持 直哉 宮崎大学, フロンティア科学実験総合センター, 教授 (00133124)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 化合物スクリーニング / ゼブラフィッシュ / 創薬 / 疾患モデル / ダイヤモンド・ブラックファン貧血 / 造血異常 / 低分子化合物 / リボソーム病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ダイアモンド・ブラックファン貧血(DBA)は赤血球造血のみが障害される先天性の造血不全症である。タンパク質合成に働くリボソ ームの異常が原因と考えられているが、発症機構は明らかではなく、また有効な治療法もない。本研究では、ゼブラフィッシュを用い てDBA治療薬の創出につながる候補物質(リード化合物)の開発を目指した。
1. RPS19をノックダウンしたDBAモデル（貧血）を用いて、1,280種類の化合物ライブラリーから造血回復効果を示す4種類のヒット化合物を同定した。
2. これらの化合物の有効性と毒性を再検証した結果、2種類の化合物（化合物B、化合物D）で造血回復能力があり毒性もないことが確認された。また、化合物BはRPS19以外のRP 遺伝子をノックダウンしたDBAモデルでも造血効果があることを確認した。
3. 化合物Bの構造をもとに6種類の類似化合物を同定し、それらの造血回復能と毒性をRPS19をノックダウンしたDBAモデルで検討した。その結果、2種類の類似化合物が有効であることを確認した。
4. 論文等で報告のあったDBAの薬剤候補である化合物Eおよび化合物F、また造血促進効果が報告された化合物Gについて、本DBAモデルで造血能を検討した。その結果、化合物Eと化合物Gで造血回復の効果が確認された。一方、化合物Fの処理では造血の促進効果は認められなかった。
今後はより効果の高い化合物を取得するために、さらなる類似化合物の検討を進め最適化を行う。また、有望な化合物はヒト細胞等を用いた検証を加えることで、リード化合物の開発へと繋げる。
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[Journal Article] Cross talk between TP53 and c-Myc in the pathophysiology of Diamond-Blackfan anemia: Evidence from RPL11-deficient in vivo and in vitro models2018
Author(s)
Chakraborty, A., Uechi, T., Nakajima, Y., Gazda, H.T., O'Donohue, M.F., Gleizes, P.E., Kenmochi, N
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 495
Pages: 1839-1845
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Characterization of human telomere RNA G-quadruplex structures in vitro and in living cells using 19F NMR spectroscopy2017
Author(s)
Bao, H.L., Ishizuka, T., Sakamoto, T., Fujimoto, K., Uechi, T., Kenmochi, N., Xu, Y
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Journal Title
Nucleic Acids Res.
Volume: 45
Pages: 5501-5511
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification and characterization of 5α-cyprinol-sulfating cytosolic sulfotransferases (Sults) in the zebrafish (Danio rerio)2017
Author(s)
Kurogi, K., Yoshihama, M., Horton, A., Schiefer, I.T., Krasowski, M.D., Hagey, L.R., Williams, F.E., Sakakibara, Y., Kenmochi, N., Suiko, M., Liu, M.C
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Journal Title
J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
Volume: 174
Pages: 120-127
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] TBCD may be a causal gene in progressive neurodegenerative encephalopathy with atypical infantile spinal muscular atrophy2017
Author(s)
Ikeda, T., Nakahara, A., Nagano, R., Utoyama, M., Obara, M., Moritake, H., Uechi, T., Mitsui, J., Ishiura, H., Yoshimura, J., Doi, K., Kenmochi, N., Morishita, S., Nishino, I., Tsuji, S., Nunoi, H
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Journal Title
J. Hum. Genet.
Volume: 62
Pages: 473-480
DOI
Peer Reviewed
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