2015 Fiscal Year Annual Research Report
結晶・質量・熱力学解析による新規で強力なHIV-1プロテアーゼ二量体化阻害剤開発
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15K15382
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
満屋 裕明 熊本大学, その他の研究科, 教授 (20136724)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | HIV-1 / 新規抗HIV-1剤開発 / 二量体化阻害 / 質量分析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
KU-241は、DRVの約1000倍強力なPRの二量体化阻害効果を発揮する事がFRETを用いた二量体化阻害試験の結果から既に明らかとなっている。平成27年度は、(1) ESI-MSを用いた結合特性の解析及び、熱安定性試験を行い、KU-241が、DRV以上に強力にPR monomerにもdimerにも結合する事を示し、DRV同様にKU-241はPRの二量体形成過程で生じる不安定な二量体 (transient dimer) の形成を阻害する事を示唆する結果を得た。更に、(2) ESI-MSを用いて種々のPR変異体とKU-241の結合特性を測定、KU-241及びDRVとmonomer状態でしか結合しない変異体 (TFR-PRD25N) の同定に成功した。また、HIV-1の薬剤耐性化機構に関しては、(3) 平成27年度までに同定していた化合物、GRL-015, -085及び-097の相互作用形式を解析、HIV-1DRVRsを効果的に阻害する為にはPRのflap領域に存在するアミノ酸Gly48との水素結合が重要な役割を示す事を明らかにし、得られた成果を国際雑誌に発表した (Aoki & Mitsuya, J. Virol, 90, 2180-94, 2015)。
本研究は、DRVよりも優れた耐性株出現抵抗性を有し、HIV-1野生株及び多剤耐性株の双方に更に強力な阻害活性を有する新規の二量体化阻害剤 (PDIs) を開発する事を目的としている。本研究で得られたKU-241の阻害機構の解析データと、TFR-PRD25Nは、新規化合物の設計に必須の結晶構造を得るために必要不可欠である重要な成果と言える。
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[Journal Article] The C5-substituted tetrahydro- pyrano-tetrahydofuran-derived protease inhibitors (PIs) exert potent inhibition of the replication of HIV-1 variants highly resistant to various PIs including darunavir.2015
Author(s)
Aoki, M., Hayashi, H., Yedidi, R., Martyr, C., Takamatsu, Y., Aoki-Ogata, H., Nakamura, T., Nakata, H., Das, D., Yamagata, Y., Ghosh, AK. and Mitsuya, H.
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Journal Title
J Virol
Volume: 90
Pages: 2180-94
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Design of HIV-1 Protease Inhibitors with Amino-bis-tetrahydrofuran Derivatives as P2-Ligands to Enhance Backbone-Binding Interactions: Synthesis, Biological Evaluation, and Protein–Ligand X-ray Studies.2015
Author(s)
Ghosh, AK., Martyr, CD., Osswald, HL., Sheri, VR., Kassekert, LA., Chen, S., Agniswamy, J., Wang, YF., Hayashi, H., Aoki, M., Weber, IT., and Mitsuya, H.
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Journal Title
J Med Chem
Volume: 58
Pages: 6994-7006
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A Novel Tricyclic Ligand-Containing Nonpeptidic HIV-1 Protease Inhibitor, GRL-0739, Effectively Inhibits the Replication of Multidrug-Resistant HIV-1 Variants and Has a Desirable Central Nervous System Penetration Property In Vitro.2015
Author(s)
Amano, M., Tojo, Y., Gómez, PMS., Parham, GL., Nyalapatla, PR., Das, D., Ghosh, AK., and Mitsuya, H.
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Journal Title
Antimicrob. Agents Chemother.
Volume: 59
Pages: 2625-2635
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Structure-based design, synthesis, X-ray studies, and biological evaluation of novel HIV-1 protease inhibitors containing isophthalamide-derived P2-ligands.2015
Author(s)
Ghosh, AK., Takayama, J., Kassekert, LA., Ella-Menye, JR., Yashchuk, S., Agniswamy, J., Wang, YF., Aoki, M., Amano, M., Weber, IT., and Mitsuya, H.
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Journal Title
Bioorg Med Chem Lett.
Volume: 25
Pages: 4903-4909
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Design of gem-Difluoro-bis-Tetrahydrofuran as P2 Ligand for HIV-1 Protease Inhibitors to Improve Brain Penetration: Synthesis, X-ray Studies, and Biological Evaluation.2015
Author(s)
Ghosh, AK., Yashchuk, S., Mizuno, A., Chakraborty, N., Agniswamy, J., Wang, YF., Aoki, M., Gomez, PMS., Amano, M., Weber, IT. and Mitsuya, H.
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Journal Title
ChemMedChem.
Volume: 10
Pages: 107-115
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Novel protease inhibitors, which bind to the flap region of HIV-1 protease, strongly inhibit multi-drug resistant HIV-1 variants including darunavir- resistant variants.2015
Author(s)
Hironori Hayashi, Manabu Aoki, Ravikiran S. Yedidi, Hirotomo Nakata, Debananda Das, Teruya Nakamura, Kazuya Hasegawa, Yuriko Yamagata, Arun K. Ghosh and Hiroaki Mitsuya
Organizer
第16回熊本エイズセミナー
Place of Presentation
阿蘇ホテルグランビリオ（熊本県阿蘇市）
Year and Date
2015-10-07 – 2015-10-09
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