2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of an epoch-making method for identification of Down syndrome patients with TAM who will subsequently develop acute megakaryoblastic leukemia
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15K15384
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
伊藤 悦朗 弘前大学, 医学研究科, 教授 (20168339)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土岐 力 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
照井 君典 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (00333740)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 小児白血病 / TAM / ダウン症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ダウン症は白血病のリスクが高く、5～10％の新生児はTAMと呼ばれる前白血病を発症し、その20％は生後４歳までに真の白血病（DS-AMKL）へ進展する。最近我々は、GATA1変異を持つTAM細胞にコヒーシン複合体／CTCF、EZH2などをコードする遺伝子群に高頻度に変異が生じていることを発見した。本研究の目的は、DS-AMKLに進展するTAM患者を正確に同定する画期的な方法を開発し、白血病予防法を開発するための基礎を築くことである。本研究により、以下の成果が得られた。① GATA1 変異を用いた微小残存病変の検出：寛解後の患者末梢血よりゲノム DNAを抽出し、それを鋳型に GATA1 遺伝子 の一部を増幅し、増幅産物のうち第二エクソン部分を、次世代シーケンサーを用いて100,000以上のカバレッジで検索し 0.02%の感度で変異の検出する方法を開発した。さらに高感度なエラーコレクテイド・シークエンス法を用いて、10-4～10-5の感度でMRDを検出できる方法の開発を進めた。② コヒーシンなどのDS-AMKL関連遺伝子変異の検出： AMKLを発症する症例では、既にTAM診断時検体にGATA1以外のDS-AMKL特異的遺伝子変異を有するマイナークローンが存在する可能性がある。TAM寛解後にDS-AMKLを発症した８症例のAMKLを含む４０例のAMKLとその寛解期の細胞を用いて全エクソンシークエンスを行い、MRD解析のマーカーとなる新規原因遺伝子を数個見出した。また、TAMからDS-AMKLに進展した1症例の全ゲノムシーケンスを行い、CTCFの欠失部位の塩基配列を確定した。その情報をもとに、TAM発症時の微少残存腫瘍の存在をDroplet Digital PCR法で解析し、TAMの時期に既にCTCF欠失陽性細胞が約0.１％存在していることが明らかになった。
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[Journal Article] Whole-exome sequencing reveals the spectrum of gene mutations and the clonal evolution patterns in paediatric acute myeloid leukaemia.2016
Author(s)
Shiba N, Yoshida K, Shiraishi Y, Okuno Y, Yamato G, Hara Y, Nagata Y, Chiba K, Tanaka H, Terui K, Kato M, Park MJ, Ohki K, Shimada A, Takita J, Tomizawa D, Kudo K, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Tawa A, Ito E, Horibe K, Sanada M, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
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Journal Title
Br J Haematol.
Volume: 175
Pages: 476-489.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Systematic Cellular Disease Models Reveal Synergistic Interaction of Trisomy 21 and GATA1 Mutations in Hematopoietic Abnormalities.2016
Author(s)
Banno K, Omori S, Hirata K, Nawa N, Nakagawa N, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Sakuma T, Yamamoto T, Toki T, Ito E, Yamamoto T, Kokubu C, Takeda J, Taniguchi H, Arahori H, Wada K, Kitabatake Y, Ozono K.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 15
Pages: 1228-1241.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Analysis of GATA1 mutations in Down syndrome infants with transient abnormal myelopoiesis and clinical impacts of GATA1 mutation types: A report from the JPLSG TAM-10 study.2016
Author(s)
Kiminori Terui, Tsutomu Toki, Asahito Hama, Hideki Muramatsu, Daisuke Hasegawa, Myoung-ja Park, Shotaro Iwamoto, Takashi Taga, Ryu Yanagisawa, Katsuyoshi Koh, Akiko M. Saito, Keizo Horibe, Yasuhide Hayashi, Souichi Adachi Shuki Mizutani, Kenichiro Watanabe and Etsuro Ito
Organizer
American Society of Hematology 58th Annual Meeting
Place of Presentation
SanDiego, CA, USA
Year and Date
2016-12-03 – 2016-12-06
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Genetic and Epigenetic Alterations in Acute Megakaryoblastic Leukemia in Down Syndrome.2016
Author(s)
Etsuro Ito, Kenichi Yoshida, Tsutomu Toki, Satoshi Saida, Kenichiro Watanabe, Masahiro Nakamura, Kiminori, Terui, Tatsutoshi Nakahata, Satoru Miyano, Akira Watanabe, Seishi Ogawa
Organizer
Fifth JCA- AACR Special Joint Conference -The Latest Advances in Hematological Cancer Research: From Basic Science to Therapeutics.
Place of Presentation
Tokyo Bay Maihama Hotel, Urayasu, Chiba
Year and Date
2016-07-13 – 2016-07-15
Int'l Joint Research / Invited
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