2015 Fiscal Year Research-status Report
新生児HIEに対する再生医療的アプローチを探索するための霊長類モデル作製
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15K15404
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
山内 秀雄 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (10250226)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小柴 満美子 埼玉医科大学, 医学部, その他 (90415571)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 移植・再生医療 / 生理学 / 認知心理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経学的後遺症である脳性麻痺をきたす主たる原因疾患の一つである新生児低酸素性虚血性脳障害は、在胎週数や仮死の程度により様々な病態を示すが、それは新生児期特有の脳内可塑性に起因している。再生医療的アプローチを本症の治療法開発に展開するために、本研究は、脳内の解剖学的特徴（＝易障害性）の類似性からコモン・マーモセットを対象とし、新生児低酸素性虚血性脳障害を模倣する病態を作り出すことで、同治療法開発に資する霊長類モデルの開発を目標としている。
平成27年度は、埼玉医科大学実験動物委員会の倫理審議を経て承認された内容を遵守し、学内の同じ繁殖ペアを選定することで、同ペアから得る遺伝的にも環境的にも限定的な条件が確保される５頭の新生仔を対象に、新生児低酸素性虚血性脳障害を模倣する病態への誘導を試みた。病態誘導の方法論として、ヒト疾患からの投影の可能性を広げるために、埼玉医科大学病院の新生児集中治療室に入院する患児に多い呼吸器系機能低下の症例を鑑み、出生直後の新生仔を対象に、低酸素に制御した庫内に30分以上滞在させる暴露を行った。被験個体の血中酸素飽和度および脈、体表温、行動と、環境温湿度・気流を記録した。対照では、低酸素に代わり空気を同等条件で流出入を制御した。
実験・対照条件を各３・２頭で比較した結果、低酸素暴露時の脈数および血中酸素飽和度が、低下のみならず想定を超えた複雑な推移を示すことがわかった。一方、生命存続の可非には何の影響も認めず、試験前後に行った神経学行動・認知機能の変化は微細にとどまった。しかし、解剖時に脳虚血痕を示す傾向が多いことがわかった。本誘導法を試行した結果、新生児低酸素性虚血性脳障害の霊長類モデルとしての可能性が示唆されると共に、本分析法を深めることで、治療法開発に寄与する新たな因子を見出す可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
周産期医療における治療技術開発が進むなか、未だに根治療法が確立されていない、新生児低酸素性虚血性脳障害に対して、移植・再生医療への展開が鍵を握る。本症、および、その後遺症とされる脳性麻痺の一部は、とりわけ、中枢神経疾患であることから、広く治療法開発に寄与する実験動物である齧歯類においては限界があることが予測され、本研究の霊長類モデル作製への挑戦の意義は高いと予測される。このコモン・マーモセットを対象とする病態誘導の実験系の確立は、最初に、げっ歯類に比べて脆弱性が高い新生期を対象とするなかで、げっ歯類と同様な低酸素誘導による生存維持の条件確保が極めて困難と予測していたが、同霊長類の人工的飼育・繁殖法を確立している我々の技術下においては、何の問題もなく進めることができると確認できたことが最大の成果である。また、同じ霊長類のヒト新生児の神経学的行動の診察における知見を投影した、独自な行動・環境計量に基づく認知・行動機能分析法を開発し、比較検討を行った結果、脳虚血性痕を示す傾向が多い器質的影響が示唆された低酸素誘導群の認知・行動機能は、微細な質的変化に留まる点が等価、と確認されたことも、霊長類モデル確立への意義を認める。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度も引き続き、埼玉医科大学実験動物委員会の倫理審議を経て承認された内容を遵守し、学内の同じ繁殖ペアから得る遺伝的にも環境的にも限定的な条件が確保される新生仔を対象に、新生児低酸素性虚血性脳障害を模倣する病態への誘導の試行例数を増やす。臨床における知見の投影を続け、低酸素暴露時の脈数および血中酸素飽和度や体表温などの生理値と、環境応答的な行動、低酸素暴露試験の前後の認知心理学的行動機能を分析することで、行動および認知機能に対する影響を調べ、比較生物学的な分析を行う。解剖学的な影響を、脳虚血に伴う神経系の変性のマーカー分子に関する組織染色法等を行い調べることで、脳内の器質的機序を探索する。
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| Causes of Carryover |
本霊長類モデルシステム開発において、難航が予想された有用な被験個体の選定と、病態誘導システムについて、初頭に予定した計画より、高次機能発達により、焦点を当てた研究の質的な深まりが有ったため、挑戦的な分析技術の探索を行う必要が出たことに基づく。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
新生児低酸素性脳虚血性障害の臨床症状を投影することができる霊長類コモン・マーモセット・モデルの検証として、認知・行動分析を深めると共に、生理学的および解剖学的検証を進める。複雑系の分析法を探索的進める。
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[Journal Article] Improving treatment of neurodevelopmental disorders: recommendations based on preclinical studies.2016
Author(s)
Homberg JR, Kyzar EJ, Stewart AM, Nguyen M, Poudel MK, Echevarria DJ, Collier AD, Gaikwad S, Klimenko VM, Norton W, Pittman J, Nakamura S, Koshiba M, Yamanouchi H, Apryatin SA, Scattoni ML, Diamond DM, Ullmann JF, Parker MO, Brown RE, Song C, Kalueff AV
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Journal Title
Expert Opin Drug Discov
Volume: 11
Pages: 11-25
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Manifestations and characteristics of congenital adrenal hyperplasia-associated encephalopathy.2016
Author(s)
Abe Y, Sakai T, Okumura A, Akaboshi S, Fukuda M, Haginoya K, Hamano SI, Hirano K, Kikuchi K, Kubota M, Lee S, Maegaki Y, Sanefuji M, Shimozato S, Suzuki M, Suzuki Y, Takahashi M, Watanabe K, Mizuguchi M, Yamanouchi H
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Journal Title
Brain Dev
Volume: 38(7)
Pages: 638-647
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Understanding autism and other neurodevelopmental disorders through experimental translational neurobehavioral models.2016
Author(s)
Homberg JR, Kyzar EJ, Nguyen M, Norton WH, Pittman J, Poudel MK, Gaikwad S, Nakamura S, Koshiba M, Yamanouchi H, Scattoni ML, Ullman JF, Diamond DM, Kaluyeva AA, Parker MO, Klimenko VM, Apryatin SA, Brown RE, Song C, Gainetdinov RR, Gottesman II, Kalueff AV.
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Journal Title
Neurosci Biobehav Rev.
Volume: 65
Pages: 292-312.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Improving treatment of neurodevelopmental disorders: recommendations based on preclinical studies.2016
Author(s)
Homberg JR, Kyzar EJ, Nguyen M, Norton WH, Pittman J, Poudel MK, Gaikwad S, Nakamura S, Koshiba M, Yamanouchi H, Scattoni ML, Ullman JF, Diamond DM, Kaluyeva AA, Parker MO, Klimenko VM, Apryatin SA, Brown RE, Song C, Gainetdinov RR, Gottesman II, Kalueff AV.
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Journal Title
Expert Opin Drug Discov.
Volume: 65
Pages: 578-86.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Understanding autism and other neurodevelopmental disorders through experimental translational neurobehavioral models.2015
Author(s)
Homberg JR, Kyzar EJ, Nguyen M, Norton WH, Pittman J, Poudel MK, Gaikwad S, Nakamura S, Koshiba M, Yamanouchi H, Scattoni ML, Ullman JF, Diamond DM, Kaluyeva AA, Parker MO, Klimenko VM, Apryatin SA, Brown RE, Song C, Gainetdinov RR, Gottesman II, Kalueff AV.
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Journal Title
Neurosci Biobehav Rev
Volume: 65
Pages: 292-312
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Susceptible period of socio-emotional development affected by constant exposure to daylight.2015
Author(s)
Koshiba M, Senoo A, Karino G, Ozawa S, Tanaka I, Honda Y, Usui S, Kodama T, Mimura K, Nakamura S, Kunikata T, Yamanouchi H, Tokuno H
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Journal Title
Neurosci Res
Volume: 93
Pages: 91-98
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Potential of a smartphone as a stress-free sensor of daily human behavior.2015
Author(s)
Mimura K, Kishino H, Karino G, Nitta E, Senoo A, Ikegami K, Kunikata T, Yamanouchi H, Nakamura S, Sato K, Koshiba M
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Journal Title
Behav Brain Res
Volume: 276
Pages: 181-189
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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