2016 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of the itch sensation and skin inflammation induced by epidermal tight junction barrier deficiency
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15K15422
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
久保 亮治 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70335256)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 皮膚バリア / タイトジャンクション / クローディン１ / 角質バリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
表皮の物理的バリアは、角質層（SC）とタイトジャンクション（TJ）より構成される。TJの主要な細胞間接着分子であるクローディン1遺伝子に関する知見として、マウスではその発現量に応じてアトピー性皮膚炎の症状が変化するという報告と、欠損すると生後24時間以内に死亡するという報告がある。一方、ヒトでクローディン1 が欠損すると、先天性魚鱗癬（NISCH症候群）を引き起こすことが知られている。我々はタモキシフェン（TAM）誘導性・表皮特異的にクローディン1を欠損させ得るマウスを作製し、成体マウスにおいて表皮のTJバリア機能異常を誘導し、その表現型を解析した。生体でのトレーサー浸透実験では、TAM投与後4日目より表皮TJの漏洩が局所的に始まり、8日目には表皮全体でTJが漏洩した。TJの漏洩は分子サイズ選択性で、500 Da以下のトレーサーが漏洩した。10日目より経皮水分蒸散量（TEWL）が上昇し始め、18日目には紅斑や鱗屑を伴う皮膚炎の表現型が現れ、TEWL上昇はピークに達した。単離した角層シートを通過する水分蒸散をex vivoで定量したところ、8日目では変化なく、18日目では上昇していた。すなわち、本マウスの皮膚は、TAM投与後4～8日目の期間、TJバリアは漏洩しているが角質バリアは正常という状態にあった。興味深いことに、本マウスでは角質バリアが正常な4日目より掻破行動が始まり、その後も掻破行動が継続した。本マウスモデルは皮膚バリア破綻により引き起こされる掻痒のメカニズム解明に寄与することが期待される。
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