Metabolomics analysis of CSF from bipolar disorder patients

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15423
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 脳・神経疾患 / 双極性障害 / バイオマーカー / クエン酸回路 / ミトコンドリア

Outline of Annual Research Achievements

双極性障害は、統合失調症と並ぶ代表的な精神疾患であるが、その病因は未だ不明である。今回、共同研究先（スウェーデン）で採取した双極性障害患者および年齢等を合致させた健常者の脳脊髄液のメタボローム解析を実施した結果、双極性障害患者のイソクエン酸濃度が健常者と比較して有意に高い事を発見した。また、双極性障害患者の死後脳を用いた研究から、イソクエン酸（クエン酸の異性体であり、アコニターゼによりcis-アコニック酸から生成され、イソクエン酸脱水素酵素によって、α-ケトグルタル酸に代謝される）の代謝酵素イソクエン酸脱水素酵素（IDH: Isocitrate dehydrogenase）のサブタイプ（IDH3A）の遺伝子発現やタンパク発現が双極性障害患者群で減少していることを見出した。
IDH3Aは細胞のミトコンドリア内にあるクエン酸回路（生体内で好気的代謝に関する最も重要な生化学反応回路である。解糖や脂肪酸のβ酸化によって生成されるアセチルCoAがこの回路に組み込まれ、ATPや電子伝達系で用いられるNADHなどが生成され、効率の良いエネルギー生産を可能にしている）に存在することから、今回の発見は、双極性障害の脳では、ミトコンドリア内のクエン酸回路のIDH3Aの減少により、イソクエン酸濃度が高くなっていると推測される。今回の研究成果は、これまで提唱されている双極性障害のミトコンドリア異常仮説を支持する重要な成果である。さらに、同患者の血清のメタボロミクス解析を実施した結果、CSF同様クエン酸回路の異常が関与していることが示唆された。
以上の結果より、双極性障害患者では脳だけでなく、末梢においてもクエン酸回路の異常が関わっている可能性が示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所/エーテボリ大学(スウェーデン)
  • Country Name: SWEDEN
  • Counterpart Institution: カロリンスカ研究所/エーテボリ大学
• [Journal Article] Cerebrospinal fluid metabolomics identifies a key role of isocitrate dehydrogenase in bipolar disorder: evidence in support of mitochondrial dysfunction hypothesis. (2016)
  • Author(s): Yoshimi N, Futamura T, Bergen SE, Iwayama Y, Ishima T, Sellgren C, Ekman CJ, Jakobsson J, Pålsson E, Kakumoto K, Ohgi Y, Yoshikawa T, Landén M, Hashimoto K.
  • Journal Title: Mol Psychiatry Volume: 21 Pages: 1504-1510
  • DOI: 10.1038/mp.2015.217
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Blood metabolomics analysis identifies abnormalities in the citric acid cycle, urea cycle, and amino acid metabolism in bipolar disorder. (2016)
  • Author(s): Yoshimi N, Futamura T, Kakumoto K, Salehi AM, Sellgren CM, Holmén-Larsson J, Jakobsson J, Pålsson E, Landén M, Hashimoto K.
  • Journal Title: BBA Clinical Volume: 5 Pages: 151-158
  • DOI: 10.1016/j.bbacli.2016.03.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 双極性障害患者の血液メタボロミクス解析によるクエン酸回路、尿素回路、アミノ酸代謝の異常 (2016)
  • Author(s): 275.吉見典子、二村隆史、角元慶二、サレヒ アリレザ、セルグレン カール、ホルメンーラーション ジェシカ、ジャコブソン ジョエル、ポルソン エリック、ランデン ミカエル、橋本謙二
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: 韓国ソウル市
  • Year and Date: 2016-07-02 – 2016-07-03
• [Presentation] 脳脊髄液のメタボロミクス解析による双極性障害におけるイソクエン酸デヒドロゲナーゼの異常 (2016)
  • Author(s): 278.吉見典子、二村隆史、ベルゲン サラ、岩山佳美、セルグレン カール、エクマン カール、ジャコブソン ジョエル、ポルソン エリック、石間 環、角元慶二、大木雄太、菊池哲郎、吉川武男、ランデン ミカエル、橋本謙二
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: 韓国ソウル市
  • Year and Date: 2016-07-02 – 2016-07-03
• [Presentation] Metabolomic analysis of CSF from patients with bipolar disorder (2016)
  • Author(s): Hashimoto K
  • Organizer: 16th Conference of the International Society for Monitoring Molecules in Neuroscience
  • Place of Presentation: スウェーデン国エーテボリ市
  • Year and Date: 2016-05-29 – 2016-06-02
  • Int'l Joint Research