2016 Fiscal Year Research-status Report
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15K15438
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
楯林 義孝 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, プロジェクトリーダー (80342814)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 気分障害 / うつ病 / オリゴデンドロサイト / オリゴデンドロサイト前駆細胞 / plexin B3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)のBraak分類を確立した神経病理学者Braakらは、灰白質ミエリン化の進行がAD病理、特に神経原線維変化の進行と逆相関があることを報告している。一方、本申請者は、気分障害の死後脳をより厳密に解析し、前頭極(BA10)灰白質に気分障害特異的なミエリン化異常があることを見出した。BA10 皮質は海馬貫通路などとともに50~60歳代までミエリン化が進行する。さらに気分障害が、ADの最も強力な危険因子の一つであることを考え合わせると、両病態には、ミエリン化(オリゴデンドロサイト(OL)分化)を共通点とする何らかの脳内病理基盤があることを示唆する。そこで本研究では、独自開発した、成体ラットオリゴ前駆細胞(aOPC)培養系を用い、OL分化(Notch)とAPP代謝の関連基礎研究を行った。
その結果、plexin-B3を発現する新たなaOPCを同定し、さらにそれらが神経細胞に匹敵あるいはそれ以上のアミロイドβ（Aβ）産生細胞であること、脳損傷でユニークな皮質グリオーシスを示しその分布は老人斑の分布に一致すること、加えてヒトAD死後脳で老人斑がplexin-B3で染まることなどを見出し、現在、論文を投稿中である。またaOPCのAβ産生は、同様に培養した胎児期ラット神経細胞に比較して高く、また興味深いことにNotchシグナルとは異なる経路を介していた。そのため既存のγセクレターゼ阻害剤では、Aβ産生は阻害されず、われわれのaOPC細胞系は新規薬スクリーニング系として高い将来性があることが示唆された。その部分は特許を申請中である。
これらの研究から、成人期の皮質ミエリン化の一端と、そのAD病態への関与が強く示唆された。今後は気分障害とADの関連研究を進展させたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2年間の本研究によって、新規グリア細胞（plexin-B3陽性aOPC）が同定された。また、脳損傷時の動態も一部明らかにし、既知のNG2陽性aOPCの動態とは大きく異なることを見出した。さらにin vitroでAβを産生する条件を見出し、実際、ヒトAD脳で老人斑がplexin-B3で染色されることを確認した。これらの結果は、少なくともaOPCがAD病理に深く関わっていることを示唆し、Braakらの神経病理学的発見や、われわれの仮説（気分障害とADがオリゴ系譜細胞の異常を介して関連するという考え）を強く支持した。現在、本研究から特許申請１件および論文を投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
従来のアミロイド仮説は神経細胞中心に構成されている。例えば、ADモデルマウスのほぼ全てが神経細胞特異的発現プロモーターを用いている。ところが、それらのモデルから得られた創薬は、ヒトでは全て失敗してきた経緯がある。本来なら真摯にそれら失敗の原因究明を行なうべきであるが、現状では原因不明のまま、AD早期または前駆期に開発薬を投与すれば治験は成功するの（＝失敗したのは投与がAD発症後だったから）ではないかと考えられている。
われわれの発見は、ADの根治には神経細胞のみならずオリゴデンドロサイト系譜細胞も視野に入れる必要性を強く示唆する。おそらく成人期のミエリン化のより詳細な動態解明が必須であろう。本研究ではAPPやプレセニリン以外にもアポE受容体もオリゴ系譜細胞に強く発現していることが判明している。それら機能がすべて解明されて初めてAD根治が可能になることが想像される。
AD病態の見直しに加え、オリゴ系譜細胞や皮質ミエリン化と気分障害の関連も研究し、気分障害の病態解明を進めたい。気分障害で発症するADは数多く、また若～中年期のうつはADの大きな危険因子でもあるので、ADの真の病態解明は必ずうつなどの病態解明にもつながるであろう。
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| Causes of Carryover |
研究の進捗が良く、経費未達のまま、年度途中から特許申請や論文作成に取りかかった。そのため研究計画を変更し、余った予算を次年度に振り向けることとした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
論文を投稿したため、平成29年度は研究を再開し、今後の研究推進方策に記述したように、オリゴデンドロサイト系譜細胞も視野に入れたADの新規治療法の開発、気分障害との病態関連性を検討していく。そのために必要な人件費、謝金などに使用する。
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