2015 Fiscal Year Research-status Report
個別化医療に貢献する新規分子設計に基づく汎用性の高い低酸素可視化プローブの創成
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15K15468
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
梅田 泉 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (40160791)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 低酸素環境 / がん / イメージング / Tc-99m / 個別化医療 / 分子イメージング / 核医学 / SPECT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍内低酸素環境は腫瘍の悪性度や治療抵抗性に密接に関係する。従ってそのin vivo可視化はがん治療最適化において重要な課題である。従来開発品は放射線増感剤を土台としたニトロイミダゾール含有化合物が主で、またその大半はPETプローブである。本研究では、汎用性を高めるためSPECT核種を用い、かつ従来とは全く異なる機序で低酸素領域を可視化するプローブ開発を目指している。初年度は候補化合物の設計・合成と培養細胞ならびに担がんマウスを用いての評価に注力した。
構造内にN3SあるいはN2S2を基本骨格とした99mTc結合リガンドと、4-nitrobenzyl esterあるいは4-nitrobenzyl sulfideを脱離基とてして併せもつコンパクトな分子を設計の土台とした。低酸素下の過還元状態において、4-nitrobenzyl基が還元・脱離し、その結果、水溶性でかつ負電荷をもつ99mTc標識化合物に変化して酸素細胞に留まることを期待しての設計である。この設計に基づいて複数の候補化合物を合成し、それぞれを99mTcで標識した。いずれも高い放射化学純度を得た。細胞取込実験において、低酸素条件下の細胞へのプローブ取込は正常状態の細胞より有意に高い成績を得た。一方、これらのプローブを担がん動物に投与した場合、腫瘍への集積率は低酸素集積機序とは別の因子で制御されることが明らかとなった。すなわち血中で安定性を保ち、標的である腫瘍に到達することが必要であった。これを可能にするため、99mTc結合リガンド部分に幾つかの改変を加えた結果、投与1時間後で、投与量の約1-2％/ｇの腫瘍集積率を示し、腫瘍/正常組織比も良好なプローブを得ることが出来た。凍結切片オートラジオグラフィとピモニダゾール免疫染色による検討から低酸素環境を反映した集積であることを検証した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、独自の分子設計に基づき、腫瘍内低酸素環境に選択的に集積する候補化合物を得ることを第一の目的としている。これまでの検討により、良好な成績の化合物を得ることができており、研究の進捗は概ね順調と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
小動物専用SPECT/CT装置を用いて、腫瘍内低酸素環境in vivoイメージングが可能であるかを検討する。がん腫やがんのステージによって低酸素環境の有無や広がりが異なることが予想されることから、それらを反映できる実験を予定する。イメージングによるデータ取得と並行して、臨床有用性の検討や、非臨床試験移行に備えてのGMP準拠薬剤合成方法の検討などを実施し、臨床導出を睨んだ研究展開に努める。
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| Causes of Carryover |
担がん動物を用いた体内動態の検討など、人手を要する実験を予定しており、そのための研究補助員雇用費用(3ヶ月分）および実験動物などの購入費を計上している。当該実験の開始が予定より若干遅くなったことなどにより、次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当初計画に準じて、研究補助員雇用および実験動物などの購入に充てる予定である。すでに研究補助員雇用を始めている。
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