2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel hypoxia imaging probes with a novel retention mechanism and high versatility
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15K15468
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
梅田 泉 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (40160791)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 低酸素 / イメージング / Tc-99m / SPECT / がん / 画像診断 / 個別化医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
固形腫瘍内には低酸素領域が存在し、放射線治療や化学療法に対する抵抗性と密接な関係にあり、低酸素領域可視化はがん診療最適化の重要課題である。従来の開発は放射線増感剤を土台としたニトロイミダゾール含有化合物が主体で、またその大半はPETプローブであった。本研究では、汎用性を高めるためSPECT核種を用い、かつ従来とは全く異なる機序で低酸素領域を可視化するプローブ開発を目指した。
構造内に99mTc結合部位とニトロベンジル基等の脱離基をもつコンパクトな分子を土台とし、低酸素環境での還元反応によって脱離基が脱離し、構造変化を起こし、低酸素腫瘍細胞に蓄積させる分子設計を施した。候補化合物を液相合成し、細胞および動物を用いて評価した。培養細胞での検討では、新規プローブは低酸素状態に依存した集積を示し、HPLC-MSの解析より想定した還元代謝による代謝物生成が確認され、分子設計の妥当性が検証できた。しかし担がんマウスを用いた検討では、最初の候補化合物は、投与後速やかに排泄され、腫瘍集積に至らなかった。そこで99mTcに対する配位原子、構造内のカルボニル基の位置や数、脱離基の構造等を変化させ、プローブの物理的性質を調整して体内動態の最適化、腫瘍内低酸素領域への集積改善を図った。腫瘍集積性と腫瘍/血液比を指標として、ブローブ構造に改変を加えた結果、投与3時間後で、腫瘍集積率が約1-2投与量%/g、腫瘍/血液比2-3、腫瘍/筋肉比15-20程度の良好なプローブを得ることが出来た。In vivo SPECTイメージングによって、腫瘍集積が明瞭に描画された。腫瘍を摘出してオートラジオグラフィと低酸素マーカーであるピモニダゾール免疫染色を行った結果、両者の分布はよく一致していた。
これらの結果より、本研究で開発した99mTc標識プローブは、新しい腫瘍低酸素核医学プローブとして期待される。
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