Regulation of metabolism and inflammation through hepatic vagus nerve system in steatohepatitis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15495
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 田浦 康二朗 京都大学, 医学研究科, 講師 (80378629)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上本 伸二 京都大学, 医学研究科, 教授 (40252449) ; 波多野 悦朗 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (80359801)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: NASH / 迷走神経 / クッパー細胞 / ニコチン性アセチルコリン受容体α7

Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）において，肝臓の自然免疫細胞であるクッパー細胞の活性化による炎症性応答が，その病態の進展に中心的な役割を担う．一方，迷走神経の遠心性シグナルが，免疫細胞に対してα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChR）を介した抗炎症作用を持つことが知られている．本研究では，肝臓迷走神経がα7nAChRを介してクッパー細胞の活性化を制御し，NASHの進展に対して抑制的に働くという仮説に基づき，動物実験による検証を行った．
昨年度までの研究で，野生型マウスに対して肝臓迷走神経を選択的に切離することにより，NASHの組織像が増悪し，クッパー細胞の活性化がそれに影響することを確認した。また，in vitroの検証として，マウス肝臓から分離した初代クッパー細胞を用いて，α7nAChR作動薬が同細胞に対して抗炎症作用を持つことを実証した。
本年度は，クッパー細胞におけるα7nAchRシグナル経路を選択的に遮断する手法として，骨髄移植によるキメラマウスを用いたモデルによる検証を行った．具体的には，クロドロン酸リポソームの投与によりクッパー細胞を除去した野生型レシピエントに，ドナーとしてα7nAChR欠損（α7KO）マウスの骨髄細胞を移植することで，クッパー細胞を特異的にα7KOに置換したキメラマウスを作成し，NASHへの影響を評価した．α7KO キメラマウスにおいて，クッパー細胞が高度な炎症性の活性化をきたし，その組織像においてNASHの増悪を認めた．
これまでの結果から，肝臓迷走神経はクッパー細胞に対してα7nAChRを介した炎症制御を行い，その進展の抑制に関与する可能性が示唆された．

Research Products

• [Journal Article] Chronological Profiling of Plasma Native Peptides after Hepatectomy in Pigs: Toward the Discovery of Human Biomarkers for Liver Regeneration. (2017)
  • Author(s): Iguchi K, Hatano E, Nirasawa T, Iwasaki N, Sato M, Yamamoto G, Yamanaka K, Okamoto T, Kasai Y, Nakamura N, Fuji H, Sakai T, Kakuda N, Seo S, Taura K, Tashiro K, Uemoto S, Ikegawa M.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 12 Pages: eCollection
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167647
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatic vagus nerve regulates Kupffer cell activation via α7 nicotinic acetylcholine receptor in nonalcoholic steatohepatitis. (2017)
  • Author(s): Nishio T, Taura K, Iwaisako K, Koyama Y, Tanabe K, Yamamoto G, Okuda Y, Ikeno Y, Yoshino K, Kasai Y, Okuno M, Seo S, Sakurai T, Asagiri M, Hatano E, Uemoto S.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: Epub ahead of print Pages: ahead of print
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1304-z.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phase I clinical trial of olprinone in liver surgery. (2016)
  • Author(s): Fuji H, Hatano E, Iguchi K, Yamanaka K, Yoh T, Ikeno Y, Seo S, Taura K, Yasuchika K, Tanaka S, Ishii H, Kobayashi M, Ueno K, Uemoto S.
  • Journal Title: Surg Today. Volume: Epub ahead of print Pages: ahead of print
  • DOI: 10.1007/s00595-016-1461-y.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Living donor liver transplantation with a left trisegmental graft from a donor with anomalous branching of the portal vein. (2016)
  • Author(s): Taura K, Kaido T, Anazawa T, Yagi S, Okajima H, Uemoto S.
  • Journal Title: Liver Transpl. Volume: Epub ahead of print Pages: ahead of print
  • DOI: 10.1002/lt.24687.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Usefulness of Mac-2 Binding Protein Glycosylation Isomer for Prediction of Posthepatectomy Liver Failure in Patients With Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • Author(s): Okuda Y, Taura K, Yoshino K, Ikeno Y, Nishio T, Yamamoto G, Tanabe K, Koyama Y, Hatano E, Tanaka S, Uemoto S.
  • Journal Title: Ann Surg. Volume: Epub ahead of print Pages: ahead of print
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝・胆道癌手術や生体肝移植ドナー手術プラニングにおける""all-in-one"" 3Dイメージの有用性 (2016)
  • Author(s): 田浦 康二朗 奥田 雄紀浩 瀬尾 智 安近 健太郎 岡島 英明 海道 利実 波多野 悦朗 上本 伸二
  • Organizer: 日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [Presentation] 非侵襲的肝線維化指標に基づく肝切除適応アルゴリズム作成へ向けて (2016)
  • Author(s): 田浦康二朗、西尾太宏、奥田雄紀浩、田邉和孝、山本玄、池野嘉信、吉野健二、瀬尾智、安近健太郎、岡島英明、海道利実、波多野悦朗、上本伸二
  • Organizer: 日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-07-01 – 2016-07-02
• [Presentation] Evaluation of liver functional reserve based on noninvasive assessment of liver fibrosis (2016)
  • Author(s): Taura Kojiro, Nishio Takahiro, Okuda Yukihiro, Tanabe Kazutaka, Yamamoto Gen, Ikeno Yoshinobu, Yoshino Kenji, Seo Satoru, Yasuchika Kentaro, Okajima Hideaki, Kaido Toshimi, Hatano Etsuro, Uemoto Shinji
  • Organizer: 日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2016-06-02 – 2016-06-04
• [Presentation] 肝細胞癌切除前肝予備能評価としてのAcoustic Radiation Force Impulse (ARFI)による肝硬度測定の有用性の検討 (2016)
  • Author(s): 田浦康二朗、波多野悦朗、上本伸二
  • Organizer: 日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 幕張
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Presentation] 肝門部領域癌手術プラニングにおける”all-in-one” 3Dイメージの有用性 (2016)
  • Author(s): 田浦康二朗、奥田雄紀浩、上本伸二
  • Organizer: 日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2016-04-14 – 2016-04-16