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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Mechanisms underlying glia-mediated ischemic tolerance

Research Project

Project/Area Number 15K15524
Research InstitutionUniversity of Yamanashi

Principal Investigator

小泉 修一  山梨大学, 総合研究部, 教授 (10280752)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywords虚血耐性 / アストロサイト / HIF1a / P2X7受容体
Outline of Annual Research Achievements

非侵襲的な軽い脳卒中(プレコンディショニング、PC)を経験すると、その後の侵襲的な脳卒中に対する強い抵抗性が獲得される。この現象は、虚血耐性と呼ばれ、その非常に強い脳保護作用から、これまでにも多くの研究が成されてきた。しかし、ほとんどの研究は、神経細胞に注目した研究であった。
我々は、この虚血耐性の獲得にグリア細胞の一種である、アストロサイトが非常に重要な役割を果たしていることを見出し、その分子メカニズムの解明を行い、P2X7受容体が中心的な役割を果たしていることを見出した。
本年は、P2X7受容体の下流シグナルとして、HIF1aがこのアストロサイト性虚血耐性に必須の役割を果たしていることを見出した。HIF1aは、酸素恒常性を制御するマスター分子であり、低酸素時に神経細胞で増加する。神経細胞でのHIF1a増加は、酸素依存的なHIF1a分解酵素である、PHD2が低酸素時に機能しなくなるために、HIF1aが蓄積し、これが核内に移行して種々の脳保護分子の転写を亢進する。しかし、アストロサイトには(1) PHD2が発現しておらず、(2)低酸素によるPHD2増加も認められなかった。脳卒中後には、アストロサイトでもHIF1aは増加する。つまりアストロサイトは、神経細胞とは全く異なるメカニズムでHIF1aを増加させ、虚血耐性を誘導していることが明らかとなった。このアストロサイトに特徴的なHIF1a増加は、P2X7受容体を介したシグナルにより起こっていることが明らかとなった。PCによるアストロサイトのP2X7受容体の発現は、非常にslow-onsetで持続的であった。従って、アストロサイトのHIF1a発現も、slow-onsetではあるが、非常に持続的であり、これがアストロサイトの持続的かつ強力な虚血耐性誘導の分子基盤となっていることが示唆された。

  • Research Products

    (10 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Hypoxia-independent mechanism for upregulation of hypoxia-inducible factor α in astrocytes.2017

    • Author(s)
      Hirayama, Y and Koizumi, S.
    • Journal Title

      Glia

      Volume: 65 Pages: 523-530

    • DOI

      10.1002/glia.23109

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Clock genes regulate the circadian expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT in an ex vivo mouse bladder mucosa.2017

    • Author(s)
      Ihara, T., Mitsui, T., Nakamura, Y., Kira, S., Miyamoto, T., Nakagomi, H., Sawada, N., Hirayama, Y., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Yoshiyama, M., Nakao, A., *Takeda, M. and *Koizumi, S.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 12 Pages: e0168234

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0168234

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Cortical astrocytes rewire somatosensory cortical circuits for peripheral neuropathic pain.2016

    • Author(s)
      Kim, S.K., Hayashi, H., Ishikawa, T., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Shinozaki, Y., Inada, H., Roh, S.E., Kim, S.J., Lee, G., Bae, H., Moorhouse, A.J., Mikoshiba, K., *Koizumi, S. and *Nabekura, J.
    • Journal Title

      J Clin Invest

      Volume: 126 Pages: 1983-1997

    • DOI

      10.1172/JCI82859

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Microglia contact induces synapse formation in developing somatosensory cortex.2016

    • Author(s)
      Miyamoto, A., Wake, H., Ishikawa, A.W., Eto, K., Shibata, K., Murakoshi, Koizumi, S., Moorhouse, A., Yoshimura, Y. and *Nabekura, J.
    • Journal Title

      Nat Commun,

      Volume: 7 Pages: 12450

    • DOI

      10.1038/ncomms12540

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 低酸素に依存しないアストロサイトHIF-1α発現上昇メカニズムと虚血耐性2017

    • Author(s)
      平山友里、Le Pham Ngoc Ha、小泉修一
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール(長崎県・長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15
  • [Presentation] 脳虚血耐性現象におけるグリア細胞の役割2017

    • Author(s)
      平山友里
    • Organizer
      北陸大学グリアセミナー
    • Place of Presentation
      北陸大学(石川県・金沢市)
    • Year and Date
      2017-02-15
  • [Presentation] アストロサイトP2X7受容体を介する持続的な脳虚血耐性2016

    • Author(s)
      平山友里、小泉修一
    • Organizer
      第20回Japan Purine Club Meeting
    • Place of Presentation
      東京慈恵会医科大学(東京都・港区)
    • Year and Date
      2016-10-26
  • [Presentation] 持続的なアストロサイト性脳虚血耐性の分子メカニズム解析2016

    • Author(s)
      平山友里、小泉修一
    • Organizer
      第135回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      アクトシティ浜松(静岡県・浜松市)
    • Year and Date
      2016-10-08
  • [Presentation] Ischemic tolerance mediated by microglia-astrocytes communications. 14th meeting of Asian-Pacific Society for Neurochemistry2016

    • Author(s)
      Koizumi, S.
    • Organizer
      14th meeting of Asian-Pacific Society for Neurochemistry
    • Place of Presentation
      クアラルンプール(マレーシア)
    • Year and Date
      2016-08-30
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 薬理学講座HP

    • URL

      http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pharmaco/

URL: 

Published: 2018-01-16  

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