2016 Fiscal Year Annual Research Report
Bone metabolism by immune complexes
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15K15538
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
古賀 貴子 昭和大学, 歯学部, 講師 (90451905)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / 免疫複合体 / 骨代謝 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IgG免疫グロブリンが骨吸収の原因細胞である破骨細胞の分化や機能を直接的に制御するとことを分子レベルで明らかにした。マウスには、４種類のIgGの受容体、FcgRI, FcgRIIB, FcgRIII, FcgRIVが存在する。このうちFcgRI, FcgRIII, FcgRIVは活性化型シグナルを伝達するのに対し、FcgRIIBはこれらの活性化型受容体からのシグナルを抑制する。FcgRIIB遺伝子を欠損するマウスでは自己免疫応答が亢進し、加齢に伴って自己抗体産生が増加して自己免疫疾患を自然発症する。FcgRIIB欠損マウスはそのIgG産生量の増加と同時に骨量減少を呈した。In vitroおよびin vivoの詳細な解析の結果、FcgRIIB欠損マウスの血清中のIgG免疫複合体が破骨細胞分化を促進させることを明らかにした（Nat. Commun. 2015）。関節リウマチや自己免疫疾患を発症している際に血清中のIgG量が増加していることを鑑み、コラーゲン誘導性関節炎モデルマウスの血清交換術により、骨量の減少が抑制できるか否かを検討した。正常マウスの大量の血液から採取した血清プールをモデルマウスに経時的に投与して、IgG濃度を減少させることを検討した。現在までに、モデルマウスの血中IgG量を十分に下げる効果を得るまでには至っていないので、プロトコルを改定しつつ、再検討を行っている。また、破骨細胞分化因子RANKLに対する抗体治療が骨粗鬆症などの治療にすでに用いられているが、げっ歯類などの小動物を用いた臨床前動物実験のデータは少ない。特に、妊娠中の患者に対して抗RANKL抗体の使用は禁忌のため、妊婦および胎児に対する影響を解析した。RANKLは妊娠中の乳腺の発達に必要であるが、妊娠中の抗RANKL投与により乳腺発達が不十分になり仔は出生後に死亡する結果を得、現在論文投稿中である。
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