進行性骨化性線維異形成症の新規病態モデルの開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15556
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 片桐 岳信 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80245802)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ES細胞 / 病態モデル / 異所性骨化 / BMP

Outline of Annual Research Achievements

進行性骨化性線維異形成症（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: FOP）は、骨格筋や腱、靭帯等の軟組織で軟骨を介した異所性骨組織の形成（異所性骨化）が起こる遺伝性疾患である。FOPの責任遺伝子として、2006年にBMP受容体をコードするALK2/ACVR1が同定された。FOP症例では細胞内領域にアミノ酸置換が生じ下流の細胞内シグナルが活性化される。我々は、ヒトFOPの新しい病態モデルを確立する目的で、マウスES細胞にFOPの変異を導入したALK2遺伝子を導入し、テトラサイクリン誘導体であるドキシサイクリン依存性にALK2の遺伝子発現を誘導できる細胞株を樹立した。本ES細胞からマウスを樹立する目的で、細胞のカリオタイプを解析した。その結果、染色体に由来不明位断片の不可や、染色体の重複、転座が認められ、このES細胞株から個体を作製することは困難と判断された。そこで、ES細胞の軟骨細胞への分化能をin vitroで検討した。FOPの変異を有したES細胞は、リガンドとなるTGF-bファミリーの刺激によって、軟骨の分化マーカーであるII型コラーゲン遺伝子の発現が増加した。よって、我々が樹立したALK2を発現するES細胞は、FOPの新しいin vitro病態モデルとして応用が可能であり、FOPの治療薬を開発する上で有用なツールとなることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] A door opens for fibrodysplasia ossificans progressiva. (2016)
  • Author(s): Katagiri T.
  • Journal Title: Trends in Biochemical Sciences Volume: 41 Pages: 119-121
  • DOI: doi: 10.1016/j.tibs.2015.11.010
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 進行性骨化性線維異形成症（FOP）と骨免疫学 (2016)
  • Author(s): 片桐岳信
  • Journal Title: Clinical Calcium Volume: 26 Pages: 691-698
  • DOI: CliCa1605691698
  • Acknowledgement Compliant
• [Presentation] A role of FKBP12 in signal transduction of mutant ALK2 responsible for fibrodysplasia ossificans progressiva and diffuse intrinsic pontine glioma. (2016)
  • Author(s): Machiya A, Fujimoto M, Ohte S, Tsukamoto S, Osawa K, Kuratani M, Bullock AN, Suda N, Katagiri T
  • Organizer: BMP Signaling in Cancer
  • Place of Presentation: St. Catharine's College (ケンブリッジ、イギリス）
  • Year and Date: 2016-03-15 – 2016-03-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TGF-β signaling suppresses chondrocyte differentiation. (2016)
  • Author(s): Tsukamoto S, Ohte S, Sekine N, Kuratani M, Machiya A, Katagiri T.
  • Organizer: Gordon Research Conference on Bones & Teeth.
  • Place of Presentation: Hotel Galves （ガルベストン、テキサス州、アメリカ）
  • Year and Date: 2016-02-17 – 2016-02-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Establishment and characterization of Tet-On C2C12 cell lines that express mutant ALK2 responsible for fibrodysplasia ossificans progressiva. (2016)
  • Author(s): Katagiri T, Ohte Tsukamoto S, Yoneyama K, Kuratani M, Machiya A.
  • Organizer: Gordon Research Conference on Bones & Teeth.
  • Place of Presentation: Hotel Galves （ガルベストン、テキサス州、アメリカ）
  • Year and Date: 2016-02-15 – 2016-02-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨格筋組織における異所性骨形成 (2015)
  • Author(s): 片桐岳信
  • Organizer: 九州大学口腔細胞工学セミナー
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-12-09 – 2015-12-09
  • Invited
• [Presentation] 進行性骨化性線維異形成症（FOP）における筋損傷後の骨化の誘発 (2015)
  • Author(s): 倉谷麻衣、町谷亜位子、藤本舞、大澤賢次、塚本翔、大手聡、片桐岳信
  • Organizer: 精神・神経疾患研究開発費「筋ジストロフィーモデル動物を用いた新たな治療法の開発」班班会議
  • Place of Presentation: 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所教育研究棟ユニバーサルホール（東京都小平市）
  • Year and Date: 2015-12-08 – 2015-12-08
  • Invited
• [Presentation] 進行性骨化性線維異形成症における変異ALK2の活性化機序. (2015)
  • Author(s): 倉谷麻衣、町谷亜位子、藤本舞、塚本翔、大手聡、片桐岳信.
  • Organizer: 第3回若手による骨格筋細胞研究会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-11-24 – 2015-11-25
• [Presentation] 進行性骨化性線維異形成症におけるFKBP12の役割. (2015)
  • Author(s): 町谷亜位子、藤本舞、須田直人、片桐岳信.
  • Organizer: 第74回日本矯正歯科学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [Presentation] Establishment and characterization of C2C12 cells expressing human ALK2 under control of Tet-On system. (2015)
  • Author(s): Ohte S, Yoneyama K, Tsukamoto S, Kuratani M, MacHiya A, Katagiri T.
  • Organizer: Australian New Zealand Bone & Mineral Society (ANZBMS) Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Hotel Grand Chancellor (Hobart, Tasmania, Australia)
  • Year and Date: 2015-11-01 – 2015-11-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A role of FKBP12 in activation of mutant ALK2 responsible for fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). (2015)
  • Author(s): Machiya A, Fujimoto M, Ohte S, Tsukamoto S, Suda N, Katagiri T.
  • Organizer: Australian New Zealand Bone & Mineral Society (ANZBMS) Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Hotel Grand Chancellor (Hobart, Tasmania, Australia)
  • Year and Date: 2015-11-01 – 2015-11-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TGF-βファミリーによる運動器の制御 (2015)
  • Author(s): 片桐岳信
  • Organizer: 第13回RCGMフロンティアシンポジウム
  • Place of Presentation: 埼玉医科大学創立30周年記念講堂(埼玉県日高市)
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-10-31
  • Invited
• [Presentation] 進行性骨化性線維異形成症（FOP）の骨化シグナル活性化機構におけるFKBP12とII型BMP受容体の役割. (2015)
  • Author(s): 町谷亜位子、藤本舞、大手聡、塚本翔、倉谷麻衣、須田直人、片桐岳信.
  • Organizer: 第13回RCGMフロンティアシンポジウム
  • Place of Presentation: 埼玉医科大学創立30周年記念講堂(埼玉県日高市)
  • Year and Date: 2015-10-30 – 2015-10-31
• [Presentation] Role of FKBP12 in signal transduction by mutant ALK2 responsible for fibrodysplasia ossificans progressiva. (2015)
  • Author(s): Machiya A, Fujimoto M, Tsukamoto S, Kuratani M, Ohte S, Suda N, Katagiri T.
  • Organizer: American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2015 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Seattle Convention Center (Seattle, Washington, USA)
  • Year and Date: 2015-10-09 – 2015-10-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 進行性骨化性線維異形成症（FOP）のALK2変異体の活性化機構におけるFKBP12とBMP II型受容体の役割. (2015)
  • Author(s): 町谷亜位子、藤本舞、須田直人、片桐岳信.
  • Organizer: 第57回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-09-12 – 2015-09-12
• [Presentation] FOPの最前線 (2015)
  • Author(s): 片桐岳信
  • Organizer: J-FOP患者家族会交流会 特別講演
  • Place of Presentation: ホテルグランドヒル市ヶ谷(東京都新宿区)
  • Year and Date: 2015-09-05 – 2015-09-05
  • Invited
• [Presentation] 生理的および病的骨形成のメカニズム (2015)
  • Author(s): 片桐岳信
  • Organizer: 第33回日本骨代謝学会学術集会 Meet the Expert 6
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-07-25 – 2015-07-25
  • Invited
• [Presentation] BMPと骨形成 (2015)
  • Author(s): 片桐岳信
  • Organizer: 第33回日本骨代謝学会学術集会 学術賞受賞講演
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-07-24 – 2015-07-24
  • Invited
• [Presentation] 進行性骨化性線維異形成症（FOP）のALK2変異体活性化におけるFKBP12の役割. (2015)
  • Author(s): 町谷亜位子、藤本舞、塚本翔、大澤賢次、大手聡、須田直人、片桐岳信.
  • Organizer: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-07-23 – 2015-07-25
• [Presentation] Establishment of a novel model of heterotopic ossification in skeletal muscle in fibrodysplasia ossificans progressiva. (2015)
  • Author(s): Katagiri T, Tsukamoto S, Ohte S, Machiya A, Kuratani M.
  • Organizer: Gordon Research Conference on Myogenesis.
  • Place of Presentation: Renaissance Tuscany Il Ciocco (Lucca, Italy)
  • Year and Date: 2015-06-21 – 2015-06-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Recent topics on fibrodysplasia ossificans progressiva. (2015)
  • Author(s): Katagiri T
  • Organizer: Seminar (Sapienza University of Rome)
  • Place of Presentation: Sapienza University of Rome
  • Year and Date: 2015-06-19 – 2015-06-19
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] Novel in vitro models to study osteogenesis and chondrogenesis for human skeletal disorders .In Bone Morphogenetic Proteins: Systems Biology Regulators. Sampath TK and Vukicevic S, editors. (2016)
  • Author(s): Katagiri T
  • Total Pages: 20
  • Publisher: Springer, London
• [Book] Bone Morphogenetic Proteins. In The TGF-β Family. Miyazono K and Derynck R, editors. (2016)
  • Author(s): Katagiri T and Watabe T
  • Total Pages: 30
  • Publisher: Cold Spring Harbor Press, New York
• [Book] Ligand-receptor interactions and their implications in delivering certain signaling for bone regeneration. In A Tissue Regeneration Approach to Bone and Cartilage Repair, Mechanical Engineering Series, Zreiqat H, Rosen V and Dunstan C, editors. (2015)
  • Author(s): Katagiri T, Tsukamoto S, Osawa K, and Kokabu S.
  • Total Pages: 15
  • Publisher: Springer, London
• [Remarks] 埼玉医科大学ゲノム医学研究センター
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/genome/