2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of androgen-mediated p53 regulatory mechanism at transcriptional and protein levels
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15K15581
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
高山 賢一 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50508075)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アンドロゲン受容体 / p53 / 前立腺癌 / ホルモン / 翻訳後修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前立腺癌におけるアンドロゲン依存的なp53の新たな翻訳後修飾について解析を行った。新たなアンドロゲン受容体(AR)応答遺伝子G3BP2が前立腺癌細胞におけるp53の細胞内局在を制御することをsiRNAによるスクリーニングにより同定した。次に質量分析器を用いてG3BP2の結合タンパク質の同定を行った。その結果、SUMO E3リガーゼであるRanBP2および乳がんの転移で重要なRNA結合タンパク質 TRIM25を新たな結合パートナーとして同定した。RanBP2はTRIM25を介してp53/G3BP2と複合体を形成しp53のスモ化を通して核外への輸送を促進することを見出した。これによりTRIM25/G3BP2はp53のシグナルを抑制し、抗がん剤によるアポトーシスへの耐性や細胞増殖、遊走能の亢進を示すことを見出した。さらにG3BP2と結合する脱ユビキチン化酵素であるUSP10はG3BP2と結合することでG3BP2の蛋白レベルでの発現を正に制御すること、その機序としてポリユビキチン化を抑制することを見出した。G3BP2の安定化はp53シグナルの抑制につながりUSP10はp53のシグナル抑制にも作用する新たな機序を見出した。また併せてUSP10は前立腺癌における予後不良因子であることも新たに見出した。最終年度においては動物実験も行いin vivoでの腫瘍増殖をTRIM25の発現抑制により抑えることを見出した。その際にp53シグナルの亢進、アポトーシスマーカーの亢進を観察した。臨床サンプルの解析では核外でのp53の発現とTRIM25, USP10発現との相関を見出した。以上、p53の新たな制御メカニズムとしてSUMO化を介した細胞内局在の変化のシステムを提唱しRanBP2/G3BP2/TRIM25による複合体形成およびUSP10の新たな役割を見出した。
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Research Products
(17 results)
