2016 Fiscal Year Annual Research Report
Breakdown of homeostatic regulation of subretinal inflammation by extracellular vesicles released from retinal pigmental epithelial cells
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15K15638
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
羽室 淳爾 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (80536095)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | マクロフアージ / 網膜色素上皮細胞 / 加齢黄斑変性症 / エキソゾーム / miRNA / 補体系関連因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
後眼部組織の恒常性破綻が加齢黄斑変性（AMD）の病態を規定する。組織の恒常性維持とともに、危険感知機能を担うマクロファージ（Mps）の機能変化は加齢黄斑変性・ぶどう膜炎など眼炎症の遷延化など広範囲の疾患動態を左右する。28年度は臨床への活用を意識し抗線維化療法としての低分子化合物OBP801の実用化への開発研究に注力するとともに、Mpsと網膜色素上皮（RPE）の相互作用について、その分子実態をサイトカイン・細胞外微粒子（Evs）の分泌、機能修飾におけるパラクライン作用の視点より進めた。
Mps亜集団の活性化に係り、AMD病態と直に対応する補体系の活性化抑制経路の破綻とAMD病態の対応に係る炎症経路の増悪に関する研究についてはMpsとRPEの共培養系において細胞外微粒子Exosomeの産生が著明に増強されるという全く新しい知見を28年度に発見した。新規医薬品候補物質の有用性の実験的POC確立としては、TNF-α,TGF-β何れもHDAC回路を直接・間接に修飾し、上皮間葉移行（EMT）高進、細胞外マトリックス（ECM）産生増大回路を高進することで相加的にRPEの線維化を促進することが判明した。レーザー照射による脈絡膜新生血管（CNV）誘導モデル実験でOBP801はCNV形成を抑制し、αSMA陽性の線維化形成も抑制された。
新規病態診断技術の開発としては、炎症増幅回路に係るTNF-α産生は、生理的条件下ではRPEにより抑制されること、MDAなど酸化ストレスのある病理学的条件下では、本作用は消滅することを確認した。RPEによる補体抑制因子の産生はMpsとの細胞間相互作用により抑制される、逆に、RPEによる補体活性化因子の産生はMpsとの相互作用で増強されることも確認できた。また、本共培養系でCD63陽性のExosomeの産生が著明に増強されることも確認できた。
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Research Products
(4 results)
