Development of a novel medicine for reducing side effects for cetuximab, a new therapeutic agent for head and neck cancer

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15731
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 鵜澤 一弘 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (30302558)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂本 洋右 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50451745) ; 肥後 盛洋 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60724383)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: セツキシマブ / 頭頸部癌 / 副作用 / 皮膚毒性 / 心毒性 / SB203580 / Flavagline

Outline of Annual Research Achievements

セツキシマブによる皮膚毒性は皮膚正常細胞のEGFRがブロックされ炎症が生じ、心毒性は腎上皮細胞のMg再吸収不全に伴う電解質異常により生じることが示唆されている。
皮膚毒性：マイクロアレイ解析の結果、セツキシマブを作用させたHaCaT細胞ではp38MAPK下流にある炎症性サイトカイン遺伝子の発現増強を示し、PCR法でも同様の結果が得られた。Western Blotting法（WB法）でP38MAPKリン酸化を確認したところ、セツキシマブを作用させたHaCaT細胞におけるリン酸化が亢進した。P38MAPKリン酸化阻害剤（SB203580）をセツキシマブ作用時のHaCaT細胞に作用させると、炎症性サイトカインの発現が減弱した。セツキシマブを作用させたOSCC株にSB203580を併用させて抗腫瘍性を確認したところ、腫瘍パスウェイ上のMEKリン酸化減弱を認め、更にMTSassayで抗腫瘍性を阻害しないことを確認し、in vivoも同様の結果が得られた。心毒性：セツキシマブを作用させたHEK293細胞では、c-fosの下流にあるMg吸収に関与する遺伝子TRPM6の発現減弱がPCR法で確認された。セツキシマブを作用させたHEK293細胞ではWB法を用いてc-fosの発現及びリン酸化の減弱が確認された。セツキシマブを作用させたHEK293細胞においてFlavaglineを作用させるとMg再吸収が亢進した。セツキシマブを作用させたOSCC株にFlavaglineを併用させて抗腫瘍性を確認したところ、腫瘍パスウェイ上に存在するMEKのリン酸化減弱を認め、更にMTSassayにて抗腫瘍性を阻害しないことを確認し、in vivoも同様の結果が得られた。
以上から、セツキシマブについて抗腫瘍性を減弱することなく、皮膚毒性や心毒性を抑制する方法やその薬剤が同定された。