Semiparametric statistical theory and inference methods for efficient clinical studies

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15954
• Research Institution: The Institute of Statistical Mathematics
• Principal Investigator: 野間 久史 統計数理研究所, データ科学研究系, 准教授 (70633486)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: Precision Medicine / 臨床試験データ共有 / メタアナリシス / IPDメタアナリシス / 漸近有効性 / セミパラメトリック解析 / 新世代抗うつ薬 / 治療効果予測因子

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、Clinical Trial Data Sharing (CTDS) システムを利用した、臨床試験の個人レベルデータ（individual participant data; IPD）に基づくメタアナリシスの方法論の研究開発を重点的に行った。特に、CTDSシステムでは、複数の異なる製薬企業が公開する臨床試験データを、異なるプラットフォーム上でしか解析することができないという制約があるため、単純な1段階式の解析方法による有効な統計解析手法を適用することができない。特に、このIPDに基づくメタアナリシスでは、従来の個別の臨床試験の解析において困難とされてきた、治療と効果修飾因子の交互作用の検出において、検出力を大幅に向上することができることが期待されていたため、その効率の損失の問題は、応用上、極めて重要な問題となる。本年度は、この異なるプラットフォーム上で、個別に解析した臨床試験の結果を、2段階方式で統合解析し、1段階法によって得られる大標本分散（Cramer-Raoの限界に対応）と同等の精度を有する推定量と最強力検定を与える方法についての研究を行った。特に、近年の臨床試験の実践で広く普及している、プライマリアウトカムが繰り返し測定される試験において、欠測が生じても、妥当な統計的評価が可能となる混合効果モデルをもとに、部分的にモデルのパラメトリックな制約を取り除き、セミパラメトリックな定式化のもとで、最良の精度・検出力を有する方法を開発した。これらの手法を、ファイザー、グラクソスミスクライン、塩野義製薬などと契約の上、IPDを提供していただいた新世代抗うつ薬の臨床試験のデータ解析に適用し、3000人規模の大規模な臨床試験統合解析から、多くの抗うつ薬の効果修飾因子の候補を有意に検出することに成功した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Oxford(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: University of Oxford
• [Int'l Joint Research] Technische Universitat Munchen(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: Technische Universitat Munchen
• [Int'l Joint Research] University of Haifa(イスラエル)
  • Country Name: ISRAEL
  • Counterpart Institution: University of Haifa
• [Journal Article] Efficient two-step multivariate random effects meta-analysis of individual participant data for longitudinal clinical trials using mixed effects models (2019)
  • Author(s): Noma, H., Maruo, K., Gosho, M., Levine, S. Z., Goldberg, Y., Leucht, S., Furukawa, T. A.
  • Journal Title: BMC Medical Research Methodology Volume: 19 Pages: 33
  • DOI: 10.1186/s12874-019-0676-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exploratory analyses of effect modifiers in the antidepressant treatment of major depression: Individual-participant data meta-analysis of 2803 participants in seven placebo-controlled randomized trials (2019)
  • Author(s): Noma, H., Furukawa, T. A., Maruo, K., Imai, H., Shinohara, K., Tanaka, S., Ikeda, K., Yamawaki, S., Cipriani, A.
  • Journal Title: Journal of Affective Disorders Volume: 250 Pages: 419-424
  • DOI: 10.1016/j.jad.2019.03.031
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] ネットワークメタ・アナリシスによるComparative Effectiveness Research (2018)
  • Author(s): 野間久史
  • Organizer: 医学統計研究会 特定主題シンポジウム「臨床評価におけるデータの蓄積とその活用：臨床試験を越えて」
  • Invited
• [Presentation] 変量効果モデルによるメタアナリシスの予測区間 (2018)
  • Author(s): 長島健悟，野間久史
  • Organizer: 2018年度統計関連学会連合大会
  • Invited
• [Presentation] 大規模ゲノムワイド関連研究における遺伝-環境要因交互作用の検出のための包括最強力検定 (2018)
  • Author(s): 野間久史
  • Organizer: 第59回大分統計談話会大会
• [Presentation] An improved inference method for multivariate meta-analysis and meta-regression (2018)
  • Author(s): Noma, H.
  • Organizer: 2018 Joint Statistical Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Bartlett correction for multivariate meta-analysis and meta-regression (2018)
  • Author(s): Noma, H.
  • Organizer: Joint International Society for Clinical Biostatistics and Australian Statistical Conference
  • Int'l Joint Research