2015 Fiscal Year Research-status Report
麻痺肢集中使用法に関する作用メカニズムの解明と臨床応用への展開
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15K16361
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
石田 章真 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20632607)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | リハビリテーション / 脳出血 / 上肢機能 / 赤核 / 神経可塑性 / CIMT法 / 運動野 / ウイルスベクター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、有効なリハビリテーション法である、麻痺側上肢を集中的に使用させるCIMT療法について、神経系に生じる可塑的変化と機能回復との直接的な因果関係を証明することを目的として検討を行った。
具体的には、脳内出血モデルラットに対しCIMT法を実施し、大脳皮質運動野―赤核間の神経回路につき二重ウィルス感染法による選択的遮断を行った。出血後1-8日において非麻痺側の前肢をギプス包帯を用いて拘束し、麻痺側前肢を集中的に使用させた。その後、出血35日後に出血側の赤核にレンチウィルス (NeuRet-TRE-EGFP.eTeNT) を注入し、赤核へ投射するニューロンを逆行性に感染させた。その1週後に、出血側の運動野にアデノ随伴ウィルス (AAV1-CaMKII-rtTAV16) を注入し感染させた。両ウィルスに二重感染した皮質運動野―赤核投射路のニューロンでは、ドキシサイクリン(DOX) 投与により破傷風毒素（テタヌストキシン）が産生され、神経伝達物質の放出が阻害される。この手法により、皮質運動野―赤核間の神経回路を選択的に遮断し、運動機能評価（麻痺肢のリーチ・ステップ機能）を実施し、この経路と運動機能回復との因果関係を確認した。その結果、DOXの投与に伴い、一度は回復した麻痺肢の機能が再度悪化することが確認された。この事から、CIMT法における機能回復には、皮質―赤核路が関わることが因果関係レベルで証明された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的はCIMT法に代表される、麻痺肢への集中的なリハビリテーション法における中枢神経系の可塑的変化と運動機能回復との間の因果関係の証明である。具体的な目標として、
1.ウイルスベクターを用いた経路の選択的遮断
2.NMDA受容体拮抗薬の投与による皮質興奮性の抑制
を計画していたが、上記1のウイルスベクターを用いた経路の選択的遮断に関しては十分な成果を得ることが出来た。また、組織学的解析に関しても既に成果を得ており、当初の計画以上の進行であると考える。上記2のNMDA受容体拮抗薬の投与による皮質興奮性の抑制に関しても基本的なデータは既に得ている。今後は検討数の増加、および生化学的な解析を更に追加することを考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究方針としては以下の展開を予定している。
1.CIMTの作用機序に関するより詳細な解析
これまでの検討により、CIMT法による麻痺肢の機能回復と皮質－赤核路の因果関係が明らかになった。今後は、同経路をCIMT法の実施中に遮断することで、機能の学習および神経系の再編の過程そのものに同経路が関与しているかどうかを検討する。
2.CIMTの作用機序に沿った、機能改善効果を増強させる手段の検討
これまでの検討により、CIMT法における重要な回路として皮質－赤核路が証明された。従って、同経路に関連するシグナルの賦活を行い、CIMTの効果が増強されるかを確認する。具体的には、（1）CIMT実施前および実施中の皮質―赤核―脊髄路の刺激、（2）NMDA型受容体作動薬・ドパミン受容体作動薬の局所投与、といった手段を考えている。（1）に関しては、現時点ではチャネルロドプシンの導入など遺伝学的方法を想定している。（2）に関し、ドパミンは運動野のNMDA型受容体活性に影響を及ぼすため、投与により皮質興奮性を効果的に高められる可能性がある。またドパミンとモチベーションとの関連性という視点からの解析も重要であり実施する所存である。
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| Remarks |
朝日新聞・読売新聞等全国紙にて広く掲載された。
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