2016 Fiscal Year Research-status Report
血管機能と構造をターゲットとした食品由来因子による糖尿病治療戦略の開発
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15K16516
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| Research Institution | Prefectural University of Hiroshima |
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Principal Investigator |
金指 美帆 県立広島大学, 保健福祉学部(三原キャンパス), 助教 (10734527)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アスタキサンチン / 酸化ストレス / 糖尿病 / 微小血管障害 / 筋萎縮 / 栄養 / 抗酸化 / 生活習慣病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，肥満型2型糖尿病における骨格筋インスリン刺激性糖取り込み障害の改善を目的に，血管機能と血管構造の破綻を治療ターゲットとした抗酸化物質アスタキサンチンの効果及び作用メカニズムを検証している．検証の結果，アスタキサンチンは肥満型2型糖尿病に伴う骨格筋微小血管の退行性変化を抑制することが明らかとなった．共焦点レーザー顕微鏡を用いた3次元構造解析，及び組織切片を用いたAlkaline phosphatase染色の結果から，肥満型2型糖尿病の発症に伴い，微小血管の容積・直径，さらに赤血球が通過可能である2.5μm以上の機能的毛細血管割合が減少した．一方で，アスタキサンチンの摂取がそれらの微小血管障害を抑制することを明らかとした．また，組織切片を用いたSDH染色，及びCS活性の結果から，肥満型2型糖尿病モデルラットへのアスタキサンチン投与はミトコンドリア代謝を活性化することを明らかとした．
アスタキサンチンの作用メカニズム検証を目的に実施した糖尿病モデルラットによる検証では，アスタキサンチン投与が糖尿病に伴う筋萎縮や微小血管障害を抑制することを明らかとし，その作用機序としてBaxの発現抑制を介したアポトーシスの抑制が関与していることを確認した．Baxは酸化ストレスにより誘導され，ミトコンドリア障害を介したアポトーシスを促すタンパク質である．糖尿病では活性酸素種の産生増加に伴う酸化ストレス，及び高血糖曝露による血管内皮細胞アポトーシスが微小血管障害を引き起こすと言われている．本研究で認めたアスタキサンチンによる微小血管障害の抑制作用には，アスタキサンチン投与が，酸化ストレス及び高血糖曝露によるミトコンドリア障害や血管内皮細胞のアポトーシスを抑制し，微小血管を構造的・機能的に維持できたと考えられる．これらの研究結果は，関連の学会及び国際誌にて発表準備中である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
申請時に予定していた解析項目①骨格筋内微小血管の構造的解析，②血管新生/新生抑制シグナルに関する分子生物学的解析，③アスタキサンチンによるインスリン抵抗性改善作用における eNOS 依存性作用の検証（血管の機能的解析）の内，①②の解析項目については計画通り進展し，結果が得られている．一方で，③については，アスタキサンチンによる微小血管構造の維持に成功したにも拘らず，仮説に反して，糖取り込み能の改善に至らなかった為，現時点では③の検証には至っていない．従って，研究達成度はやや遅れていると思われる．
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度においては，肥満型2型糖尿病における骨格筋インスリン刺激性糖取り込み障害を改善する条件設定を検討し直すために，高脂肪食摂取によるインスリン抵抗性モデルラット（肥満）や他のモデル動物での検証を計画している．また，アスタキサンチン投与による微小血管構造の維持に成功したにも拘らず，糖取り込み能の改善に至らなかった要因に関して，骨格筋のみならず肝臓でのインスリン抵抗性についても検証を行う計画である．そして，肥満型2型糖尿病モデルでは，肥満に伴い脂肪細胞から分泌されるアディポネクチン（Ad）の作用低下，及びAd/その受容体AdipoRの作用低下が，2型糖尿病の主要因であると報告されていることから，それらの関連因子についてもアスタキサンチン投与による影響を解析していく計画である．
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| Causes of Carryover |
前述の理由により，研究計画に遅れが生じ，試薬消耗品の購入を次年度に変更したため．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の試薬消耗品，及び実験動物購入に使用する予定である．
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