2016 Fiscal Year Research-status Report
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15K16523
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
杉原 匡美 順天堂大学, 医学部, 助教 (80648163)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 運動療法 / 拡張型心筋症 / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
拡張型心筋症（DCM）は慢性心不全（CHF）の主要な原因疾患であり、左心室の拡大と収縮能低下を特徴とする心筋症で、約50％が遺伝子変異を伴う家族性である。病態が進行する過程において、交感神経系、レニン-アンギオテンシン系、サイトカイン等が活性化し、収縮力低下を代償しようとする（代償期）が、やがて心拍出量が低下し、肺うっ血等の心不全症状が現れる（非代償期）。さらに家族性DCMでは30～40％に心室性の致死性不整脈による突然死が報告されている。近年、CHFに対し運動療法はうっ血の改善、心血管系の改善、副交感神経系の活性化などを介して効果があると言われている。しかし、DCMでは心不全の重症化や致死性不整脈が悪化する恐れがあるため運動療法の効果が明らかでない。本研究計画では、我々は森本らによって作出されたヒト家族性拡張型心筋症に基づく拡張型心筋症モデルマウス（以下DCMマウス）を用いてDCMに対する運動効果の是非とそのメカニズムを検討する。特に、細胞、分子レベルの検討による運動療法の分子メカニズムの解明を目的とした。幼少より頻繁に（毎日～2日毎）自発運動を行ったDCMマウスは、致死性不整脈を起こす個体が少なく寿命が延長していた。一方、低頻度（10日毎）の自発運動では有効性は見られなかった。幼少から頻回の自発運動を始めたDCMマウスでは心拡大および収縮能低下が遅延しており、イオンチャネルリモデリングも抑制されていた。これらより、DCMにおいても適切な運動が症状改善に有効であり、それにはイオンチャネルの遺伝子発現変化も関与しているという結果が得られた。今年度は、ヒトでの運動処方を念頭に置き、DCMマウスにおいて自発運動と強制運動を比較した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
この研究では、トロポニンT遺伝子変異をノックインしたマウスのホモ接合体をDCMモデルマウスとして用いている。平成27年度内に動物飼育室および動物実験室が移動して以降、特に雄性DCMマウスの繁殖不良が続き、実験計画遂行が遅延した状況が続いている。平成28年度では自発運動における効果のメカニズムを模索する方法のひとつとして、自発運動と強制運動の比較を行った。DCMマウスを3群に分け、ホイールによる自発運動群とトレッドミル運動負荷による強制運動群は共に1ヵ月齢から運動を開始し、いずれの運動も行わないDCMマウスをコントロール群とした。強制運動群では5度の傾斜をつけて走行負荷を漸増し、最大20m／分、30分の負荷を行った。2か月齢で心臓超音波検査、心電図検査、血中ホルモン解析、心筋からのRNA解析を検討した。心電図検査において、自発運動群ではコントロール群に比べQT延長が有意に抑制されたのに対して、強制運動群では有意な変化は認められなかった。遺伝子発現解析でも自発運動群ではカリウムチャネルの発現低下が緩和する傾向がみられ、心電図での変化を裏付ける結果であり、不整脈突然死が減少する理由と考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度の計画が遅延しており、引き続き自発運動の効果におけるメカニズム解明を遂行する。更に、自発運動と強制運動における効果のメカニズムの相違点についても検討を行う。このDCMマウスでは既にアンギオテンシン阻害薬での寿命延長効果が判明している。平成28年度までの研究成果を踏まえ、有効と考えられる運動プロトコルを選定し、アンギオテンシン阻害薬との相加相乗効果について評価する。ヒトでのDCM患者の経過なども鑑み、最適な運動および投薬のプロトコルの確立を目指す。
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| Causes of Carryover |
本研究に用いている拡張型心筋症モデルマウスの生殖能力低下が遷延し、研究計画遂行が遅れた。そのため、使用を予定していた試薬等の消耗品を購入せず、人件費も予定していた程の支出がなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
拡張型心筋症モデルマウスの繁殖について見直し、計画を遅滞なく遂行できるようにする。引き続き平成28年度に計画していた自発運動の効果におけるメカニズムの解明や、自発運動と強制運動のメカニズム比較を遂行していく。その過程において、必要な試薬や人件費に使用額を当てていく。
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Research Products
(3 results)
